Прогностическая роль триптофана и его метаболитов в развитии сердечно-сосудистых осложнений

Цель     Сравнение уровней триптофана и его метаболитов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), ишемической болезнью сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН) гипертонической и ишемической этиологии, а также выявление их взаимосвязи с неблагоприятными исходами.

Материал и методы   В исследование были включены 317 пациентов, разделенных на группы: АГ (n=47), ИБС (n=49), ХСН+АГ (n=45) и ХСН+ИБС (n=176). На этапе включения в исследование пациентам проводилось клинико-инструментальное обследование, включая определение уровня N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида и эхокардиографию. Метаболомное профилирование выполнялось с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. Период наблюдения составил 3 года. Первичная комбинированная конечная точка (ПККТ) включала повторную госпитализацию по поводу сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сердечно-сосудистые осложнения (ССО), такие как инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, декомпенсация ХСН, и смерть от всех причин.

Результаты    У пациентов с ХСН выявлено повышение уровней метаболитов кинуренинового пути катаболизма триптофана и отношения кинуренин / триптофан, а также снижение уровней метаболитов серотонинового и индольного путей. ПККТ достигли 14 (31 %) пациентов в группе ХСН+АГ и 90 (51 %) в группе ХСН+ИБС. У пациентов, достигших ПККТ, уровни триптофана, серотонина, 5‑метокситриптамина и индол-3‑пропионовой кислоты были ниже, а уровни кинуренина, кинурениновой кислоты и отношение кинуренин / триптофан – выше, чем у не достигших ПККТ. Модель для прогноза риска возникновения неблагоприятных исходов, включавшая триптофан, кинуренин и традиционные факторы риска, показала статистическую значимость (p<0,001) с площадью под кривой (AUC ROC) = 0,814 (95 % доверительный интервал 0,740–0,889), чувствительностью 64 % и специфичностью 87 %.

Заключение      Уровни триптофана и его метаболитов достоверно различались у пациентов с АГ, ИБС и ХСН гипертонической и ишемической этиологии и были ассоциированы с неблагоприятными исходами. Снижение уровня триптофана и индол-3‑пропионовой кислоты, а также повышение уровня кинуренина и отношения кинуренин / триптофан связаны с риском развития ССО и смерти. Добавление этих метаболитов к традиционным факторам риска улучшает прогностическую точность, что подтверждает перспективность метаболомного подхода в оценке прогноза у пациентов с ССЗ. Снижение уровней индол-3‑пропионовой кислоты, триптофана и серотонина, а также повышение уровней кинуреновой кислоты, кинуренина и отношения кинуренин / триптофан ассоциированы с возникновением неблагоприятных исходов у пациентов с ИБС и ХСН, осложнившей течение АГ или ИБС.

1. Федеральная служба государственной статистики. Здравоохранение в России. 2023. Статистический сборник. – М.: Росстат, – 2023. – 179с. Доступно на: http://ssl.rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Zdravoohran-2023.pdf

2. Groenewegen A, Rutten FH, Mosterd A, Hoes AW. Epidemiology of heart failure. European Journal of Heart Failure. 2020;22(8):1342–56. DOI: 10.1002/ejhf.1858

3. Montecucco F, Liberale L, Bonaventura A, Vecchiè A, Dallegri F, Carbone F. The Role of Inflammation in Cardiovascular Outcome. Current Atherosclerosis Reports. 2017;19(3):11. DOI: 10.1007/s11883-017-0646-1

4. Shah SH, Kraus WE, Newgard CB. Metabolomic Profiling for the Identification of Novel Biomarkers and Mechanisms Related to Common Cardiovascular Diseases: Form and Function. Circulation. 2012;126(9):1110– 20. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.060368

5. Moskaleva NE, Shestakova KM, Kukharenko AV, Markin PA, Kozhevnikova MV, Korobkova EO et al. Target Metabolome ProfilingBased Machine Learning as a Diagnostic Approach for Cardiovascular Diseases in Adults. Metabolites. 2022;12(12):1185. DOI: 10.3390/metabo12121185

6. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):149-218. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-3-3786

7. Терещенко С.Н., Галявич А.С., Ускач Т.М., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беграмбекова Ю.Л. и др. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):311-74. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4083

8. Барбараш О.Л., Карпов Ю.А., Кашталап В.В., Бощенко А.А., Руда М.Я., Акчурин Р.С. и др. Стабильная ишемическая болезнь сердца. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):201-50. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4076

9. Frostegård J. Immunity, atherosclerosis and cardiovascular disease. BMC Medicine. 2013;11(1):117. DOI: 10.1186/1741-7015-11-117

10. Adamo L, Rocha-Resende C, Prabhu SD, Mann DL. Reappraising the role of inflammation in heart failure. Nature Reviews Cardiology. 2020;17(5):269–85. DOI: 10.1038/s41569-019-0315-x

11. Gullestad L, Ueland T, Vinge LE, Finsen A, Yndestad A, Aukrust P. Inflammatory cytokines in heart failure: mediators and markers. Cardiology. 2012;122(1):23–35. DOI: 10.1159/000338166

12. Alberati‐Giani D, Ricciardi‐Castagnoli P, Köhler C, Cesura AM. Regulation of the Kynurenine Metabolic Pathway by Interferon‐γ in Murine Cloned Macrophages and Microglial Cells. Journal of Neurochemistry. 1996;66(3):996–1004. DOI: 10.1046/j.1471-4159.1996.66030996.x

13. Cheng C-W, Shieh P-C, Lin Y-C, Chen Y-J, Lin Y-H, Kuo D-H et al. Indoleamine 2,3-Dioxygenase, an Immunomodulatory Protein, Is Suppressed by (−)-Epigallocatechin-3-gallate via Blocking of γ-Interferon-Induced JAK-PKC-δ-STAT1 Signaling in Human Oral Cancer Cells. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2010;58(2):887–94. DOI: 10.1021/jf903377e

14. Maria NI, Van Helden‐Meeuwsen CG, Brkic Z, Paulissen SMJ, Steenwijk EC, Dalm VA et al. Association of Increased Treg Cell Levels With Elevated Indoleamine 2,3‐Dioxygenase Activity and an Imbalanced Kynurenine Pathway in Interferon‐Positive Primary Sjögren’s Syndrome. Arthritis & Rheumatology. 2016;68(7):1688–99. DOI: 10.1002/art.39629

15. Rouzaud‐Laborde C, Delmas C, Pizzinat N, Tortosa F, Garcia C, Mialet‐Perez J et al. Platelet activation and arterial peripheral serotonin turnover in cardiac remodeling associated to aortic stenosis. American Journal of Hematology. 2015;90(1):15–9. DOI: 10.1002/ajh.23855

16. Taleb S. Tryptophan Dietary Impacts Gut Barrier and Metabolic Diseases. Frontiers in Immunology. 2019;10:2113. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02113

17. Edmonston D, Isakova T, Wolf M, Appel LJ, Chen J, Feldman HI et al. Plasma Serotonin and Cardiovascular Outcomes in Chronic Kidney Disease. Journal of the American Heart Association. 2023;12(17):e029785. DOI: 10.1161/JAHA.123.029785

18. Imamdin A, Van Der Vorst EPC. Exploring the Role of Serotonin as an Immune Modulatory Component in Cardiovascular Diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(2):1549. DOI: 10.3390/ijms24021549

19. Selim AM, Sarswat N, Kelesidis I, Iqbal M, Chandra R, Zolty R. Plasma Serotonin in Heart Failure: Possible Marker and Potential Treatment Target. Heart, Lung and Circulation. 2017;26(5):442–9. DOI: 10.1016/j.hlc.2016.08.003

20. Schröcksnadel K, Wirleitner B, Winkler C, Fuchs D. Monitoring tryptophan metabolism in chronic immune activation. Clinica Chimica Acta. 2006;364(1–2):82–90. DOI: 10.1016/j.cca.2005.06.013

21. Zhang J, Jiang X, Pang B, Li D, Kang L, Zhou T et al. Association between tryptophan concentrations and the risk of developing cardiovascular diseases: a systematic review and meta-analysis. Nutrition & Metabolism. 2024;21(1):82. DOI: 10.1186/s12986-024-00857-1

22. Lind L, Fall T, Ärnlöv J, Elmståhl S, Sundström J. Large‐Scale Metabolomics and the Incidence of Cardiovascular Disease. Journal of the American Heart Association. 2023;12(2):e026885. DOI: 10.1161/JAHA.122.026885

23. Kozhevnikova MV, Kakotkina AV, Korobkova EO, Kuznetsov IV, Shestakova KM, Moskaleva NE et al. Metabolomic Panel for the Diagnosis of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. International Journal of Molecular Sciences. 2025;26(5):2102. DOI: 10.3390/ijms26052102