Связь между аполипопротеином В и аневризмой аорты: индекс хрупкости как частичный опосредующий фактор – исследование с использованием Менделевской рандомизации

Цель. Аневризма аорты характеризуется локализованным расширением и повреждением стенки сосуда. Хотя аполипопротеин B (ApoB) связан с атеросклерозом, его причинно-следственная связь с аневризмой аорты остается неясной. В этом исследовании использовался подход Менделевской рандомизации (МР) для изучения причинно-следственных связей между ApoB, аневризмой аорты и их потенциальными медиаторами.
Материал и методы. Данные по полиморфизму отдельных нуклеотидов (ОНП), связанные с ApoB, аполипопротеином A1 (ApoA1), триглицеридами, индексом хрупкости и аневризмой аорты, были получены из крупномасштабных исследований генома. Анализ с использованием МР проводился для оценки причинно-следственных связей с использованием взвешивания с обратной дисперсией (IVW) в качестве основного статистического метода. Кроме того, было оценено, опосредует ли индекс хрупкости связь между ApoB и аневризмой аорты. 
Результаты. Однофакторный анализ МР показал, что ApoB статистически значимо связан с аневризмой аорты (коэффициент шансов IVW (ОШ) = 1,443, 95% доверительный интервал (ДИ) = 1,273-1,637, p < 0,001). Многофакторный анализ МР, скорректированный с учетом ApoA1 и триглицеридов, подтвердил эти результаты. В анализе опосредования было обнаружено, что индекс хрупкости частично опосредует эффект ApoB на аневризму аорты (величина опосредования: 20,1%-23,1%). Отношение шансов для ApoB и индекса хрупкости в отношении аневризмы аорты составили 1,325 (95% ДИ = 1,168-1,505) и 4,188 (95% ДИ = 1,859-9,435), соответственно.
Заключение. ApoB имеет причинно-следственную связь с аневризмой аорты, причем индекс хрупкости оказывает частичный опосредующий эффект в этой связи.

1. Jana S, Hu M, Shen M, Kassiri Z. Extracellular matrix, regional heterogeneity of the aorta, and aortic aneurysm. Experimental & Molecular Medicine. 2019;51(12):1–15. DOI: 10.1038/s12276-019-0286-3

2. Quintana RA, Taylor WR. Cellular Mechanisms of Aortic Aneurysm Formation. Circulation Research. 2019;124(4):607–18. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313187

3. Liu J, Lu H, Howatt DA, Balakrishnan A, Moorleghen JJ, Sorci-Thomas M et al. Associations of ApoAI and ApoB–Containing Lipoproteins With AngII–Induced Abdominal Aortic Aneurysms in Mice. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2015;35(8):1826–34. DOI: 10.1161/ATVBAHA.115.305482

4. Porter Starr KN, McDonald SR, Bales CW. Obesity and Physical Frailty in Older Adults: A Scoping Review of Lifestyle Intervention Trials. Journal of the American Medical Directors Association. 2014;15(4):240–50. DOI: 10.1016/j.jamda.2013.11.008

5. Hu Y, Wang X, Lin L, Huan J, Li Y, Zhang L et al. Association of remnant cholesterol with frailty: findings from observational and Mendelian randomization analyses. Lipids in Health and Disease. 2023;22(1):115. DOI: 10.1186/s12944-023-01882-4

6. Saucy F, Probst H, Hungerbühler J, Maufroy C, Ricco J-B. Impact of Frailty and Sarcopenia on Thirty-Day and Long-Term Mortality in Patients Undergoing Elective Endovascular Aortic Aneurysm Repair: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Clinical Medicine. 2024;13(7):1935. DOI: 10.3390/jcm13071935

7. Bowden J, Del Greco M F, Minelli C, Zhao Q, Lawlor DA, Sheehan NA et al. Improving the accuracy of two-sample summary-data Mendelian randomization: moving beyond the NOME assumption. International Journal of Epidemiology. 2019;48(3):728–42. DOI: 10.1093/ije/dyy258

8. Shen T, Fan J, Zheng Y, Luo Y, Liu P. Potential Predictive Value of Platelet Distribution Width for Functional Outcome After Ischemic Stroke. Molecular Neurobiology. 2024; [Epub ahead of print]. DOI: 10.1007/s12035-024-04556-z

9. Bowden J, Del Greco M F, Minelli C, Davey Smith G, Sheehan N, Thompson J. A framework for the investigation of pleiotropy in twosample summary data Mendelian randomization. Statistics in Medicine. 2017;36(11):1783–802. DOI: 10.1002/sim.7221

10. Bowden J, Davey Smith G, Burgess S. Mendelian randomization with invalid instruments: effect estimation and bias detection through Egger regression. International Journal of Epidemiology. 2015;44(2):512–25. DOI: 10.1093/ije/dyv080

11. Hemani G, Zheng J, Elsworth B, Wade KH, Haberland V, Baird D et al. The MR-Base platform supports systematic causal inference across the human phenome. eLife. 2018;7:e34408. DOI: 10.7554/eLife.34408

12. Chen D, Zhou C, Luo Q, Chen C, Liu G. A Mendelian randomization study on causal effects of inflammatory bowel disease on the risk of erectile dysfunction. Scientific Reports. 2024;14(1):2137. DOI: 10.1038/s41598-024-52712-1

13. Kou N, Zhou W, He Y, Ying X, Chai S, Fei T et al. A Mendelian Randomization Analysis to Expose the Causal Effect of IL-18 on Osteoporosis Based on Genome-Wide Association Study Data. Frontiers in Bioengineering and Biotechnology. 2020;8:201. DOI: 10.3389/fbioe.2020.00201

14. Burgess S, Thompson SG. Erratum to: Interpreting findings from Mendelian randomization using the MR-Egger method. European Journal of Epidemiology. 2017;32(5):391–2. DOI: 10.1007/s10654-017-0276-5

15. Curtin F, Schulz P. Multiple correlations and bonferroni’s correction. Biological Psychiatry. 1998;44(8):775–7. DOI: 10.1016/S0006-3223(98)00043-2

16. Davis FM, Daugherty A, Lu HS. Updates of Recent Aortic Aneurysm Research. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2019;39(3):e83–90. DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.312000

17. Garg R, Aggarwal S, Kumar R, Sharma G. Association of atherosclerosis with dyslipidemia and co-morbid conditions: A descriptive study. Journal of Natural Science, Biology and Medicine. 2015;6(1):163–8. DOI: 10.4103/0976-9668.149117

18. Weng L-C, Roetker NS, Lutsey PL, Alonso A, Guan W, Pankow JS et al. Evaluation of the relationship between plasma lipids and abdominal aortic aneurysm: A Mendelian randomization study. PloS One. 2018;13(4):e0195719. DOI: 10.1371/journal.pone.0195719

19. Li R, Zhang C, Du X, Chen S. Genetic Association between the Levels of Plasma Lipids and the Risk of Aortic Aneurysm and Aortic Dissection: A Two-Sample Mendelian Randomization Study. Journal of Clinical Medicine. 2023;12(5):1991. DOI: 10.3390/jcm12051991

20. Kraaijenhof JM, Hovingh GK, Stroes ESG, Kroon J. The iterative lipid impact on inflammation in atherosclerosis. Current Opinion in Lipidology. 2021;32(5):286–92. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000779

21. Veronese N, Custodero C, Cella A, Demurtas J, Zora S, Maggi S et al. Prevalence of multidimensional frailty and pre-frailty in older people in different settings: A systematic review and meta-analysis. Ageing Research Reviews. 2021;72:101498. DOI: 10.1016/j.arr.2021.101498

22. Zão A, Magalhães S, Santos M. Frailty in cardiovascular disease: Screening tools. Revista Portuguesa de Cardiologia. 2019;38(2):143–58. DOI: 10.1016/j.repc.2018.05.019

23. Yuan Y, Chen S, Lin C, Huang X, Lin S, Huang F et al. Association of triglyceride-glucose index trajectory and frailty in urban older residents: evidence from the 10-year follow-up in a cohort study. Cardiovascular Diabetology. 2023;22(1):264. DOI: 10.1186/s12933-023-02002-3

24. Wang J, Zou Y, Zhao J, Schneider DB, Yang Y, Ma Y et al. The Impact of Frailty on Outcomes of Elderly Patients After Major Vascular Surgery: A Systematic Review and Meta-analysis. European Journal of Vascular and Endovascular Surgery. 2018;56(4):591–602. DOI: 10.1016/j.ejvs.2018.07.012

25. Di D, Zhou H, Cui Z, Zhang J, Liu Q, Yuan T et al. Frailty phenotype as mediator between systemic inflammation and osteoporosis and fracture risks: A prospective study. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle. 2024;15(3):897–906. DOI: 10.1002/jcsm.13447

26. Chen X, Mao G, Leng S. Frailty syndrome: an overview. Clinical Interventions in Aging. 2014;9:433–41. DOI: 10.2147/CIA.S45300

27. Bleve A, Motta F, Durante B, Pandolfo C, Selmi C, Sica A. Immunosenescence, Inflammaging, and Frailty: Role of Myeloid Cells in Age-Related Diseases. Clinical Reviews in Allergy & Immunology. 2022;64(2):123–44. DOI: 10.1007/s12016-021-08909-7

28. Cybularz M, Wydra S, Berndt K, Poitz DM, Barthel P, Alkouri A et al. Frailty is associated with chronic inflammation and pro-inflammatory monocyte subpopulations. Experimental Gerontology. 2021;149:111317. DOI: 10.1016/j.exger.2021.111317

29. Zhang H, Hao M, Hu Z, Li Y, Jiang X, Wang J et al. Association of immunity markers with the risk of incident frailty: the Rugao longitudinal aging study. Immunity & Ageing. 2022;19(1):1. DOI: 10.1186/s12979-021-00257-6