Изучение профиля специфических биомаркеров и структурно-функциональных параметров левого желудочка у пациентов с лимфомами на фоне противоопухолевой терапии

Цель. Оценка динамики специфических биомаркеров кардиотоксичности, дисфункции эндотелия, фиброза, системного воспаления, морфофункциональных изменений миокарда левого желудочка (ЛЖ) у пациентов с впервые диагностированными лимфомами на фоне 6 курсов полихимиотерапии (ПХТ).

Материал и методы. В исследование включены 30 пациентов с впервые диагностированными лимфомами. Всем пациентам исходно и после 6 курсов ПХТ (6 мес) проводилась оценка лабораторных маркеров кардиотоксичности: N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), высокочувствительного тропонина I (вч-Тн I), эндотелина-1 (ЭТ-1), циркулирующего сердечного биомаркера ST-2, высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ), интерлейкина-6 (ИЛ-6); оценка структурно-функциональных параметров ЛЖ по данным эхокардиографии (ЭхоКГ).

Результаты. Динамика уровней NT-proBNP и вч-Тн I на фоне 6 курсов ПХТ не продемонстрировала статистически значимых изменений. При сравнении исходных значений и после 6 курсов ПХТ отмечено повышение медианных уровней ЭТ-1 (3,38 и 5,5 пг / мл соответственно; р=0,438) и ST-2 (12,21 и 26,75 нг / мл соответственно; р=0,687). Маркеры системного воспаления продемонстрировали достоверное снижение после 6 курсов ПХТ: медиана уровня СРБ снизилась с 15,2 до 0,72 мг / мл (p=0,006), медиана уровня ИЛ-6 – с 12,2 до 5,1 пг / мл (p=0,034). При оценке данных ЭхоКГ отмечена статистически значимая динамика ухудшения параметров диастолической функции ЛЖ (Е / А; E / e’ латеральный; E / e’ средний; индексированный объем левого предсердия; время изоволюмического расслабления). Установлена прямая корреляция умеренной силы между уровнем ЭТ-1 и временем изоволюмического расслабления исходно и после 6 курсов ПХТ соответственно (r1 = 0,387, p=0,047 и r2 = 0,391, p=0,035). Динамика систолической функции ЛЖ не выявлена.

Заключение. Проведенное исследование показало, что у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями на фоне ПХТ не наблюдалось признаков кардиотоксичности согласно принятым критериям. Настоящее исследование впервые описывает и подчеркивает взаимосвязанность дисфункции эндотелия, профибротического статуса и диастолической дисфункции ЛЖ как проявлений кардиоваскулотоксичности у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями. Целесообразно интегрированные стратегии профилактики и мониторинга кардиоваскулотоксичности ПХТ дополнить тщательной оценкой инструментальных параметров диастолической дисфункции для своевременной инициации / коррекции кардиопротективной терапии.

1. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet. 2016;388(10053):1459–544. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31012-1

2. Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, Harewood R, Matz M, Nikšić M et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet. 2018;391(10125):1023–75. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33326-3

3. Wang L, Wang F, Chen L, Geng Y, Yu S, Chen Z. Long-term cardiovascular disease mortality among 160 834 5-year survivors of adolescent and young adult cancer: an American population-based cohort study. European Heart Journal. 2021;42(1):101–9. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa779

4. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS)): Developed by the task force on cardio-oncology of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2022;43(41):4229–361. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac244

5. Беленков Ю.Н., Ильгисонис И.С., Кириченко Ю.Ю., Муртузалиев Ш.М. Кардиоонкология сегодня: анализ первых европейских клинических рекомендаций 2022 года. Кардиология. 2023;63(7):3-15. DOI: 10.18087/cardio.2023.7.n2445

6. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2021. - 252с. ISBN 978-5-85502-268-1

7. Поддубная И.В., Савченко В.Г., Абдурахманов Д.Т., Абузарова Г.Р., Агеева Т.А., Алексеев С.М. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний. 2018. Доступно на: https://rusoncohem.ru/wp-content/uploads/2019/02/Rossii-skie-klinicheskie-rekomendatsii-po-diagnostike-i-lecheniyu-limfoproliferativnyh-zabolevanii-2018.pdf

8. Cronin KA, Ries LAG, Edwards BK. The surveillance, epidemiology, and end results (SEER) program of the National Cancer Institute. Cancer. 2014;120(Suppl 23):3755–7. DOI: 10.1002/cncr.29049

9. Bryne A, Lambert J, Yellon D, Walker M, Sivabalasingham S, Ghosh AK. Cardio-oncology Issues in Lymphoma Patients. Israel Medical Association journal. 2022;24(3):159–64. PMID: 35347928

10. Thavendiranathan P, Grant AD, Negishi T, Plana JC, Popović ZB, Marwick TH. Reproducibility of echocardiographic techniques for sequential assessment of left ventricular ejection fraction and volumes: application to patients undergoing cancer chemotherapy. Journal of the American College of Cardiology. 2013;61(1):77–84. DOI: 10.1016/j.jacc.2012.09.035

11. Фомина Е.В., Кардовская С.А., Буданова Д.А., Маркин П.А., Апполонова С.А., Лишута А.С. и др. Динамика биомаркеров дисфункции и повреждения миокарда на фоне химиотерапии множественной миеломы: трудности интерпретации лабораторных данных. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2023;19(5):425-34. DOI: 10.20996/1819-6446-2023-2955

12. Lee W-H, Liu Y-W, Yang L-T, Tsai W-C. Prognostic value of longitudinal strain of subepicardial myocardium in patients with hypertension. Journal of Hypertension. 2016;34(6):1195–200. DOI: 10.1097/HJH.0000000000000903

13. Thavendiranathan P, Poulin F, Lim K-D, Plana JC, Woo A, Marwick TH. Use of myocardial strain imaging by echocardiography for the early detection of cardiotoxicity in patients during and after cancer chemotherapy: a systematic review. Journal of the American College of Cardiology. 2014;63(25 Pt A):2751–68. DOI: 10.1016/j.jacc.2014.01.073

14. Tocchetti CG, Ameri P, De Boer RA, D’Alessandra Y, Russo M, Sorriento D et al. Cardiac dysfunction in cancer patients: beyond direct cardiomyocyte damage of anticancer drugs: novel cardio-oncology insights from the joint 2019 meeting of the ESC Working Groups of Myocardial Function and Cellular Biology of the Heart. Cardiovascular Research. 2020;116(11):1820–34. DOI: 10.1093/cvr/cvaa222

15. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. New England Journal of Medicine. 2017;377(12):1119–31. DOI: 10.1056/NEJMoa1707914

16. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, Pepys MB, Thompson SG, Collins R et al. C-reactive protein concentration and risk of coronary heart disease, stroke, and mortality: an individual participant meta-analysis. The Lancet. 2010;375(9709):132–40. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)61717-7

17. DeFilippis AP, Young R, Carrubba CJ, McEvoy JW, Budoff MJ, Blumenthal RS et al. An Analysis of Calibration and Discrimination Among Multiple Cardiovascular Risk Scores in a Modern Multiethnic Cohort. Annals of Internal Medicine. 2015;162(4):266–75. DOI: 10.7326/M14-1281

18. Фомина Е.В., Карданова С.А., Бочкарникова О.В., Муртузалиев Ш.М., Апполонова С.А., Маркин П.А. и др. Изучение активности системного воспаления и структурно-функционального состояния миокарда, их взаимосвязь у пациентов с множественной миеломой на фоне бортезомибсодержащей противоопухолевой терапии. Кардиология. 2023;63(10):29-38. DOI: 10.18087/cardio.2023.10.n2489

19. Su J-H, Luo M-Y, Liang N-, Gong S-X, Chen W, Huang W-Q et al. Interleukin-6: A Novel Target for Cardio-Cerebrovascular Diseases. Frontiers in Pharmacology. 2021;12:745061. DOI: 10.3389/fphar.2021.745061

20. Guthrie GJK, Roxburgh CSD, Horgan PG, McMillan DC. Does interleukin-6 link explain the link between tumour necrosis, local and systemic inflammatory responses and outcome in patients with colorectal cancer? Cancer Treatment Reviews. 2013;39(1):89–96. DOI: 10.1016/j.ctrv.2012.07.003

21. Daka B, Olausson J, Larsson CA, Hellgren MI, Råstam L, Jansson P-A et al. Circulating concentrations of endothelin-1 predict coronary heart disease in women but not in men: a longitudinal observational study in the Vara-Skövde Cohort. BMC Cardiovascular Disorders. 2015;15(1):146. DOI: 10.1186/s12872-015-0141-y

22. Jankowich M, Choudhary G. Endothelin-1 levels and cardiovascular events. Trends in Cardiovascular Medicine. 2020;30(1):1–8. DOI: 10.1016/j.tcm.2019.01.007

23. Zhang J, Chen Z, Ma M, He Y. Soluble ST2 in coronary artery disease: Clinical biomarkers and treatment guidance. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2022;9:924461. DOI: 10.3389/fcvm.2022.924461

24. Zhang T, Xu C, Zhao R, Cao Z. Diagnostic Value of sST2 in Cardiovascular Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2021;8:697837. DOI: 10.3389/fcvm.2021.697837

25. McCaw L, Shi Y, Wang G, Li Y-J, Spaner DE. Low Density Lipoproteins Amplify Cytokine-signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia Cells. EBioMedicine. 2017;15:24–35. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.11.033

26. Boyne DJ, Mickle AT, Brenner DR, Friedenreich CM, Cheung WY, Tang KL et al. Long‐term risk of cardiovascular mortality in lymphoma survivors: A systematic review and meta‐analysis. Cancer Medicine. 2018;7(9):4801–13. DOI: 10.1002/cam4.1572

27. Steven S, Frenis K, Oelze M, Kalinovic S, Kuntic M, Bayo Jimenez MT et al. Vascular Inflammation and Oxidative Stress: Major Triggers for Cardiovascular Disease. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2019;2019:7092151. DOI: 10.1155/2019/7092151

28. Ballerini P, Contursi A, Bruno A, Mucci M, Tacconelli S, Patrignani P. Inflammation and Cancer: From the Development of Personalized Indicators to Novel Therapeutic Strategies. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:838079. DOI: 10.3389/fphar.2022.838079

29. Joolharzadeh P, Rodriguez M, Zaghlol R, Pedersen LN, Jimenez J, Bergom C et al. Recent Advances in Serum Biomarkers for Risk Stratification and Patient Management in Cardio-Oncology. Current Cardiology Reports. 2023;25(3):133–46. DOI: 10.1007/s11886-022-01834-x

30. Gholiha AR, Hollander P, Glimelius I, Hedstrom G, Molin D, Hjalgrim H et al. Revisiting IL-6 expression in the tumor microenvironment of classical Hodgkin lymphoma. Blood Advances. 2021;5(6):1671–81. DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003664

31. Zhu M, Ma Z, Zhang X, Hang D, Yin R, Feng J et al. C-reactive protein and cancer risk: a pan-cancer study of prospective cohort and Mendelian randomization analysis. BMC Medicine. 2022;20(1):301. DOI: 10.1186/s12916-022-02506-x

32. Lust JA, Lacy MQ, Zeldenrust SR, Witzig TE, Moon-Tasson LL, Dinarello CA et al. Reduction in C-reactive protein indicates successful targeting of the IL-1/IL-6 axis resulting in improved survival in early stage multiple myeloma. American Journal of Hematology. 2016;91(6):571–4. DOI: 10.1002/ajh.24352

33. Han X, Zhou Y, Liu W. Precision cardio-oncology: understanding the cardiotoxicity of cancer therapy. npj Precision Oncology. 2017;1(1):31. DOI: 10.1038/s41698-017-0034-x

34. Terwoord JD, Beyer AM, Gutterman DD. Endothelial dysfunction as a complication of anti-cancer therapy. Pharmacology & Therapeutics. 2022;237:108116. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2022.108116

35. Кириченко Ю.Ю., Ильгисонис И.С., Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Найманн Ю.И., Лямин А.М. и др. Влияние полихимиотерапии на функцию эндотелия и микроциркуляцию у больных раком желудка. Кардиология. 2020;60(2):89-95. DOI: 10.18087/cardio.2020.2.n908

36. Galán-Arriola C, Vílchez-Tschischke JP, Lobo M, López GJ, De Molina-Iracheta A, Pérez-Martínez C et al. Coronary microcirculation damage in anthracycline cardiotoxicity. Cardiovascular Research. 2022;118(2):531–41. DOI: 10.1093/cvr/cvab053

37. Pascual-Figal DA, Pérez-Martínez MT, Asensio-Lopez MC, Sanchez-Más J, García-García ME, Martinez CM et al. Pulmonary Production of Soluble ST2 in Heart Failure. Circulation: Heart Failure. 2018;11(12):e005488. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.118.005488

38. Frères P, Bouznad N, Servais L, Josse C, Wenric S, Poncin A et al. Variations of circulating cardiac biomarkers during and after anthracycline-containing chemotherapy in breast cancer patients. BMC Cancer. 2018;18(1):102. DOI: 10.1186/s12885-018-4015-4

39. Huang G, Zhai J, Huang X, Zheng D. Predictive value of soluble ST-2 for changes of cardiac function and structure in breast cancer patients receiving chemotherapy. Medicine. 2018;97(38):e12447. DOI: 10.1097/MD.0000000000012447

40. Calabrese V, Menna P, Annibali O, Armento G, Carpino A, Cerchiara E et al. Early Diastolic Dysfunction after Cancer Chemotherapy: Primary Endpoint Results of a Multicenter Cardio-Oncology Study. Chemotherapy. 2018;63(2):55–63. DOI: 10.1159/000486761

41. Serrano JM, Gonzalez I, Del Castillo S, Muniz J, Morales LJ, Moreno F et al. Diastolic Dysfunction Following Anthracycline-Based Chemotherapy in Breast Cancer Patients: Incidence and Predictors. The Oncologist. 2015;20(8):864–72. DOI: 10.1634/theoncologist.2014-0500

42. Rashid H, Rashid A, Mattoo A, Guru FR, Mehvish S, Kakroo SA et al. Left ventricular diastolic function and cardiotoxic chemotherapy. The Egyptian Heart Journal. 2024;76(1):45. DOI: 10.1186/s43044-024-00476-4

43. Mincu RI, Lampe LF, Mahabadi AA, Kimmig R, Rassaf T, Totzeck M. Left Ventricular Diastolic Function Following Anthracycline-Based Chemotherapy in Patients with Breast Cancer without Previous Cardiac Disease—A Meta-Analysis. Journal of Clinical Medicine. 2021;10(17):3890. DOI: 10.3390/jcm10173890

44. Franssen C, Chen S, Unger A, Korkmaz HI, De Keulenaer GW, Tschöpe C et al. Myocardial microvascular inflammatory endothelial activation in heart failure with preserved ejection fraction. JACC. Heart failure. 2016;4(4):312–24. DOI: 10.1016/j.jchf.2015.10.007

45. Seliger SL, Ginsberg E, Gottdiener J, Christenson R, DeFilippi C. Soluble ST2 and galectin-3 are associated with subclinical diastolic dysfunction in older adults. Journal of the American College of Cardiology. 2014;63(12):A769. DOI: 10.1016/S0735-1097(14)60769-5