Упреждающая противовоспалительная терапия на развернутых стадиях новой коронавирусной инфекции. Основные результаты стационарного этапа исследования КОЛОРИТ (КОЛхицин прОтив Руксолитиниба И секукинумаба в оТкрытом проспективном рандомизированном исследовании у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19)

Цель    Оценка клинической эффективности упреждающей противовоспалительной терапии у пациентов, госпитализированных с диагнозом COVID-19, наличием пневмонии и риском развития «цитокинового шторма».

Материал и методы  Исследование КОЛОРИТ было запланировано как сравнительное открытое, с рандомизацией в 4 группы: колхицин (n=21) по 1 мг первые 3 дня, далее 0,5 мг / сут до 12‑го дня или выписки; секукинумаб 300 мг / сут подкожно однократно (n=20); руксолитиниб 5 мг 2 раза в сутки (n=10); группа контроля без противовоспалительной терапии (n=22). Эффект оценивался через 12±2 дня лечения в стационаре или при выписке, если она наступала раньше. По этическим причинам полный рандомизированный набор в группу контроля был невозможен, и при анализе в группу контроля к 5 рандомизированным пациентам были добавлены 17 больных, не получавших противовоспалительную терапию по разным причинам, не связанным с включением в исследование. Критерии включения: наличие коронавирусной пневмонии (положительный тест ПЦР на РНК вируcа SARS-CoV-2 или специфическая картина пневмонии – коды МКБ-10 U07.1 и U07.2; уровень С-реактивного белка (СРБ) >60 мг / л или его повышение в 3 раза от исходного уровня; как минимум, 2 признака из 4 (лихорадка >37,5 °C, сохраняющийся кашель, одышка c числом дыханий >20 в 1 мин или насыщение (сатурация) крови кислородом <94 % к 7–9‑му дню заболевания. Первичной конечной точкой исследования была динамика балльной оценки по шкале оценки клинического состояния КОВИД (ШОКС–КОВИД). Вторичными конечными точками – динамика уровня СРБ и изменение площади поражения легких по данным компьютерной томографии (КТ) легких с момента рандомизации и через 12±2 дня.

Результаты   Все 3 препарата статистически значимо снижали степень воспаления, улучшали клиническое течение болезни, снижали степень тяжести по ШОКС: в группе руксолитиниба – на 5,5 балла (p=0,004), в группе секукинумаба – на 4 балла (p=0,096), в группе колхицина – на 4 балла (p=0,017) и в группе контроля – на 2 балла (р=0,329). Во всех трех группах лечения оценка по шкале ШОКС–КОВИД к концу наблюдения составила 2–3 балла, что соответствует легкой стадии процесса, а в группе контроля этот показатель оставался равным 7 баллам (р=0,005). Динамика уровня СРБ была статистически значимой во всех трех группах противовоспалительной терапии, при этом статистически значимых различий между группами не выявлено. К моменту завершения исследования изменения в показателях КТ легких были незначимыми.

Заключение     При тяжелом течении СOVID-19 и риске развития «цитокинового шторма» упреждающая противовоспалительная терапия руксолитинибом, колхицином и секукинумабом статистически значимо снижает выраженность воспаления, предотвращает прогрессирование болезни и сопровождается клиническим улучшением.

1. Коронавирус COVID-19: Официальная информация о коронавирусе в России [Интернет]. Доступно на: https://стопкоронавирус.рф/

2. COVID - Coronavirus Statistics - Worldometer. [Интернет] Available at: https://www.worldometers.info/coronavirus/country/russia/

3. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Акопян Ж.А., Мацкеплишвили С.Т., Плисюк А.Г. и др. Упреждающая противовоспалительная и антикоагулянтная терапия в лечении продвинутых стадий новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Разбор клинических случаев и дизайн исследования: колхицин против руксолитиниба и секукинумаба в открытом проспективном рандомизируемом исследовании у пациентов с COVID-19 (КОЛОРИТ). Кардиология. 2020;60(9):4-21. DOI: 10.18087/cardio.2020.9.n1338

4. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, Diaz JV, Slutsky AS, Villar J et al. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. 2020;324(13):1330. DOI: 10.1001/jama.2020.17023

5. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Краснова Т.Н., Малахов П.С. и др. Пульс-терапия стероидными гормонами больных с коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК). Кардиология. 2020;60(6):15-29. DOI: 10.18087/cardio.2020.6.n1226

6. Министерство здравоохранения РФ. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 13 (14.10.2021). Доступно на: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/058/211/original/BMP-13.pdf

7. Lomonosov Moscow State University Medical Research and Educational Center. COLchicine Versus Ruxolitinib and Secukinumab In Open Prospective Randomized Trial (COLORIT). ClinicalTrials. gov Identifier: NCT04403243. Av. at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04403243. 2020.

8. Департамент здравоохранения города Москвы. Приказ Департамента здравоохранения города Москвы от 06.04.2020 № 355 «Об алгоритме действий врача при поступлении в стационар пациента с подозрением на внебольничную пневмонию предположительно коронавирусной этиологии». Доступно на: https://www.mos.ru/dzdrav/documents/department-acts/view/239551220/?ysclid=lbnmyb4e7c547108316

9. Морозов С.П., Проценко Д.Н., Сметанина С.В., Андрейченко А.Е., Амброси О.Е., Баланюк Э.А. и др. Лучевая диагностика коронавирусной болезни (COVID-19): организация, методология, интерпретация результатов: препринт № ЦДТ - 2020 – I. Серия «Лучшие практики лучевой и инструментальной диагностики». Вып. 65 – М.: ГБУЗ «НПКЦ ДиТ ДЗМ», - 60с. Доступно на: https://niioz.ru/upload/iblock/19e/19e3ed390740eaa8ffe5f853f3d7e032.pdf

10. Мареев В.Ю., Беграмбекова Ю.Л., Мареев Ю.В. Как оценивать результаты лечения больных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19)? Шкала Оценки Клинического Состояния (ШОКС–КОВИД). Кардиология. 2020;60(11):35-41. DOI: 10.18087/cardio.2020.11.n1439

11. Liao X, Wang B, Kang Y. Novel coronavirus infection during the 2019–2020 epidemic: preparing intensive care units – the experience in Sichuan Province, China. Intensive Care Medicine. 2020;46(2):357–60. DOI: 10.1007/s00134-020-05954-2

12. Медицинский центр МГУ. Протокол лечения COVID-19. 2019. Доступно на: http://www.mc.msu.ru/protokol-mnoc.pdf

13. Ullah W, Basyal B, Tariq S, Almas T, Saeed R, Roomi S et al. Lymphocyte-to-C-Reactive Protein Ratio: A Novel Predictor of Adverse Outcomes in COVID-19. Journal of Clinical Medicine Research. 2020;12(7):415–22. DOI: 10.14740/jocmr4227

14. Камалов А.А., Мареев В.Ю., Орлова Я.А. Концептуальные подходы к поиску эффективного лечения новой коронавирусной инфекции на разных этапах. Вестник Российской Академии Медицинских Наук. 2021;76(1):43-50. DOI: 10.15690/vramn1402

15. Maslennikov R, Ivashkin V, Vasilieva E, Chipurik M, Semikova P, Semenets V et al. Interleukin 17 antagonist netakimab is effective and safe in the new coronavirus infection (COVID-19). European Cytokine Network. 2021;32(1):8–14. DOI: 10.1684/ecn.2021.0463

16. Elli EM, Barate C, Mendicino F, Palandri F, Palumbo GA. Mechanisms Underlying the Anti-inflammatory and Immunosuppressive Activity of Ruxolitinib. Frontiers in Oncology. 2019;9:1186. DOI: 10.3389/fonc.2019.01186

17. Bulat V, Situm M, Azdajic MD, Likic R. Potential role of IL-17 blocking agents in the treatment of severe COVID-19? British Journal of Clinical Pharmacology. 2021;87(3):1578–81. DOI: 10.1111/bcp.14437

18. FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, Brignardello-Petersen R, Guyatt G, Abeles AM et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care & Research. 2020;72(6):744–60. DOI: 10.1002/acr.24180

19. Martinez GJ, Celermajer DS, Patel S. The NLRP3 inflammasome and the emerging role of colchicine to inhibit atherosclerosis-associated inflammation. Atherosclerosis. 2018;269:262–71. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.12.027

20. Lu Y, Chen J, Xiao M, Li W, Miller DD. An Overview of Tubulin Inhibitors That Interact with the Colchicine Binding Site. Pharmaceutical Research. 2012;29(11):2943–71. DOI: 10.1007/s11095-012-0828-z

21. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Плисюк А.Г., Павликова Е.П., Акопян Ж.А., Мацкеплишвили С.Т. и др. Упреждающая противовоспалительная терапия колхицином в лечении продвинутых стадий новой коронавирусной инфекции. Первые результаты исследования КОЛОРИТ. Кардиология. 2021;61(2):15-27. DOI: 10.18087/cardio.2021.2.n1560

22. RECOVERY Collaborative Group. Colchicine in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. The Lancet Respiratory Medicine. 2021;9(12):1419–26. DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00435-5

23. Chiu L, Lo C-H, Shen M, Chiu N, Aggarwal R, Lee J et al. Colchicine use in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis. PLOS ONE. 2021;16(12):e0261358. DOI: 10.1371/journal.pone.0261358

24. Eikelboom J, Rangarajan S, Jolly SS, Belley-Cote EP, Whitlock R, Beresh H et al. The Anti-Coronavirus Therapies (ACT) Trials: Design, Baseline Characteristics, and Challenges. CJC Open. 2022;4(6):568– 76. DOI: 10.1016/j.cjco.2022.02.010

25. European Society of Cardiology. COVID-19 inpatients do not gain from aspirin and rivaroxaban combined or colchicine alone. 2022. [Интернет] Available at: https://www.escardio.org/The-ESC/Press-Office/Press-releases/COVID-19-inpatients-do-not-gain-from-aspirin-and-rivaroxaban-combined-or-colchicine-alone

26. Хрипун А.И., Старшинин А.В., Антипова Ю.О., Лысенко М.А., Урожаева Ю.В., Гавриленко О.Ф. и др. Опыт применения левилимаба и барицитиниба в терапии COVID-19 легкого течения на амбулаторном этапе. Терапевтический архив. 2022;94(5):668-74. DOI: 10.26442/004036 60.2022.05.201676

27. Cao Y, Wei J, Zou L, Jiang T, Wang G, Chen L et al. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2020;146(1):137-146.e3. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.05.019

28. Krueger JG, Fretzin S, Suárez-Fariñas M, Haslett PA, Phipps KM, Cameron GS et al. IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2012;130(1):145-154.e9. DOI: 10.1016/j.jaci.2012.04.024

29. Resende GG, da Cruz Lage R, Lobê SQ, Medeiros AF, Costa e Silva AD, Nogueira Sá AT et al.Blockade of interleukin seventeen (IL-17A) with secukinumab in hospitalized COVID-19 patients – the BISHOP study. Infectious Diseases. 2022;54(8):591–9. DOI: 10.1080/23744235.2022.2066171

30. Avdeev SN, Trushenko NV, Tsareva NA, Yaroshetskiy AI, Merzhoeva ZM, Nuralieva GS et al. Anti-IL-17 monoclonal antibodies in hospitalized patients with severe COVID-19: A pilot study. Cytokine. 2021;146:155627. DOI: 10.1016/j.cyto.2021.155627

31. Bryushkova EA, Skatova VD, Mutovina ZY, Zagrebneva AI, Fomina DS, Kruglova TS et al. Tocilizumab, netakimab, and baricitinib in patients with mild-to-moderate COVID-19: An observational study. PLOS ONE. 2022;17(8):e0273340. DOI: 10.1371/journal.pone.0273340

32. The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Domingo P, Mur I, Mateo GM, Gutierrez M del M, Pomar V et al. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. 2021;326(6):499. DOI: 10.1001/jama.2021.11330

33. Khaitov M, Nikonova A, Shilovskiy I, Kozhikhova K, Kofiadi I, Vishnyakova L et al. Silencing of SARS-CoV-2 with modified siRNA-peptide dendrimer formulation. Allergy. 2021;76(9):2840–54. DOI: 10.1111/all.14850

34. Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, Kovalchuk E, Gonzalez A, Delos Reyes V et al. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. New England Journal of Medicine. 2022;386(6):509–20. DOI: 10.1056/NEJMoa2116044

35. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. New England Journal of Medicine. 2022;386(15):1397–408. DOI: 10.1056/NEJMoa2118542