Сигнальные молекулы каскада Wnt и матриксные металлопротеиназы при стабильной ишемической болезни сердца: различия обструктивного и необструктивного фенотипов

Цель  Оценка взаимосвязи между белками сигнального каскада Wnt (Wnt1 и Wnt3a) и матриксными металлопротеиназами (ММП-1, -9, -14) у больных стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) с различными вариантами поражения коронарных артерий (КА).

Материал и методы  В одномоментное исследование включили 94 пациента, распределенных на две группы в зависимости от степени поражения КА по данным коронарографии или компьютерной томографии-ангиографии. В 1-ю группу включили пациентов с ИБС и необструктивным поражением КА (ноИБС, стеноз КА менее 50 %; n=32); из них 20 (62,5 %) женщин; средний возраст 63,5 [55,3; 71,7] года; индекс массы тела (ИМТ) – 28,1 [23,7; 32,5] кг/м². Во 2-ю группу вошли пациенты с обструктивной ИБС (оИБС), имеющие стенозы КА более 50 % (n=62); из них 43 (69,4 %) мужчины; средний возраст 64,0 [55,2; 72,8] года; ИМТ 27,5 [23,2; 31,8] кг/м². Всем пациентам выполнены стандартное лабораторное и инструментальное исследования. Методом иммуноферментного анализа определяли в плазме крови уровни Wnt1, Wnt3a, ММП-1, ММП-9 и ММП-14. Для статистического анализа использовали параметрические и непараметрические методы, ROC-анализ и бинарную логистическую регрессию.

Результаты  У пациентов группы оИБС уровни Wnt1, Wnt3a и ММП-9 по сравнению с группой ноИБС были статистически значимо выше. Концентрация ММП-9 составила 7,20 (4,20–10,80) нг/мл при оИБС и 3,58 (1,95–6,47) нг/мл при ноИБС (р<0,001); Wnt1 – 0,19 (0,19–0,22) нг/мл и 0,15 (0,15–0,16) нг/мл соответственно (р<0,001); Wnt3a – 0,23 (0,18–0,28) нг/мл и 0,11 (0,05–0,14) нг/мл (р<0,001). Между изучаемыми биомаркерами выявлены статистически значимые прямые корреляции: между ММП-9 и Wnt1 (r=0,449, р<0,001) и между Wnt1 и Wnt3a (r=0,691, р<0,001). По данным ROC-анализа, наивысшую диагностическую эффективность показал белок Wnt1 (AUC=0,975). Многофакторная модель, включающая ММП-9, Wnt1 и Wnt3a, продемонстрировала высокую прогностическую ценность (чувствительность 94,9 %, специфичность 95,2 %).

Заключение  В настоящем исследовании впервые продемонстрирована статистически значимая взаимосвязь между маркерами каскада Wnt (Wnt1, Wnt3a) и ММП-9 у пациентов со стабильной ИБС с различными вариантами поражения КА. Выявлено значительное повышение плазменных концентраций ММП-9 (в 2 раза), Wnt1 и Wnt3a (в 1,3 и 2,1 раза соответственно) у пациентов с оИБС. Комбинацию биомаркеров Wnt и ММП-9 можно рассматривать в качестве потенциального способа разделения пациентов с различными вариантами поражения КА.

1. Vaduganathan M, Mensah GA, Turco JV, Fuster V, Roth GA. The Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risk. Journal of the American College of Cardiology. 2022;80(25):2361–71. DOI: 10.1016/j.jacc.2022.11.005

2. Ławkowska K, Bonowicz K, Jerka D, Bai Y, Gagat M. Integrins in Cardiovascular Health and Disease: Molecular Mechanisms and Therapeutic Opportunities. Biomolecules. 2025;15(2):233. DOI: 10.3390/biom15020233

3. Katoh M, Katoh M. WNT Signaling Pathway and Stem Cell Signaling Network. Clinical Cancer Research. 2007;13(14):4042–5. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-2316

4. Hayat R, Manzoor M, Hussain A. Wnt signaling pathway: A comprehensive review. Cell Biology International. 2022;46(6):863–77. DOI: 10.1002/cbin.11797

5. Perutina I, Kelam N, Maglica M, Racetin A, Ogorevc M, Filipović N et al. Disturbances in Switching between Canonical and Non-Canonical Wnt Signaling Characterize Developing and Postnatal Kidneys of Dab1−/− (yotari) Mice. Biomedicines. 2023;11(5):1321. DOI: 10.3390/biomedicines11051321

6. Katoh M, Katoh M. Molecular genetics and targeted therapy of WNTrelated human diseases (Review). International Journal of Molecular Medicine. 2017;40(4):587–606. DOI: 10.3892/ijmm.2017.3071

7. Zhang Y, Wang X. Targeting the Wnt/β-catenin signaling pathway in cancer. Journal of Hematology & Oncology. 2020;13(1):165. DOI: 10.1186/s13045-020-00990-3

8. Alotaiq N, Khalifa AS, Youssef A, El-Nagar EG, Elwali NE, Habib HM et al. Targeting GSK‐3β for adipose dysfunction and cardiovascular complications of metabolic disease: An entangled WNT/β-catenin question. The FASEB Journal. 2024;38(24):e70273. DOI: 10.1096/fj.202402470R

9. Gay A, Towler DA. Wnt signaling in cardiovascular disease: opportunities and challenges. Current Opinion in Lipidology. 2017;28(5):387–96. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000445

10. Azhdari M, Zur Hausen A. Wnt/β-catenin and notch signaling pathways in cardiovascular disease: Mechanisms and therapeutics approaches. Pharmacological Research. 2025;211:107565. DOI: 10.1016/j.phrs.2024.107565

11. Khan K, Yu B, Tardif J-C, Rhéaume E, Al-Kindi H, Filimon S et al. Significance of the Wnt signaling pathway in coronary artery atherosclerosis. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2024;11:1360380. DOI: 10.3389/fcvm.2024.1360380

12. Liu Y, Neogi A, Mani A. The role of Wnt signalling in development of coronary artery disease and its risk factors. Open Biology. 2020;10(10):200128. DOI: 10.1098/rsob.200128

13. Olejarz W, Łacheta D, Kubiak-Tomaszewska G. Matrix Metalloproteinases as Biomarkers of Atherosclerotic Plaque Instability. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(11):3946. DOI: 10.3390/ijms21113946

14. Hecht E, Freise C, Websky KV, Nasser H, Kretzschmar N, Stawowy P et al. The matrix metalloproteinases 2 and 9 initiate uraemic vascular calcifications. Nephrology Dialysis Transplantation. 2016;31(5):789– 97. DOI: 10.1093/ndt/gfv321

15. Lahdentausta L, Leskelä J, Winkelmann A, Tervahartiala T, Sorsa T, Pesonen E et al. Serum MMP-9 Diagnostics, Prognostics, and Activation in Acute Coronary Syndrome and Its Recurrence. Journal of Cardiovascular Translational Research. 2018;11(3):210–20. DOI: 10.1007/s12265-018-9789-x

16. Tanase DM, Valasciuc E, Anton I-B, Gosav EM, Dima N, Cucu AI et al. Matrix Metalloproteinases: Pathophysiologic Implications and Potential Therapeutic Targets in Cardiovascular Disease. Biomolecules. 2025;15(4):598. DOI: 10.3390/biom15040598

17. Weerackoon N, Gunawardhana KL, Mani A. Wnt Signaling Cascades and Their Role in Coronary Artery Health and Disease. Journal of Cellular Signaling. 2021;2(1):52–62. DOI: 10.33696/Signaling.2.035

18. Foulquier S, Daskalopoulos EP, Lluri G, Hermans KCM, Deb A, Blankesteijn WM. WNT Signaling in Cardiac and Vascular Disease. Pharmacological Reviews. 2018;70(1):68–141. DOI: 10.1124/pr.117.013896

19. Ang SP, Chia JE, Krittanawong C, Lee K, Iglesias J, Misra K et al. Sex Differences and Clinical Outcomes in Patients With Myocardial Infarction With Nonobstructive Coronary Arteries: A Meta‐Analysis. Journal of the American Heart Association. 2024;13(15):e035329. DOI: 10.1161/JAHA.124.035329

20. Kuhn L, Schupp T, Steinke P, Weidner K, Bertsch T, Rusnak J et al. Sex-Based Differences and Outcomes in Unselected Patients Undergoing Coronary Angiography. Journal of Clinical Medicine. 2025;14(1):224. DOI: 10.3390/jcm14010224

21. Akoumianakis I, Polkinghorne M, Antoniades C. Non-canonical WNT signalling in cardiovascular disease: mechanisms and therapeutic implications. Nature Reviews Cardiology. 2022;19(12):783–97. DOI: 10.1038/s41569-022-00718-5

22. Svetláková BB, Líšková VP, Barančík M. Wnt Signaling Inhibitors as Therapeutic Approach in Ischemic Heart Disease. Molecules. 2024;29(24):5958. DOI: 10.3390/molecules29245958

23. Ben Braiek A, Chahed H, Dumont F, Abdelhak F, Hichem D, Gamra H et al. Identification of biomarker panels as predictors of severity in coronary artery disease. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2021;25(3):1518–30. DOI: 10.1111/jcmm.16244

24. Ezhov M, Safarova M, Afanasieva O, Mitroshkin M, Matchin Y, Pokrovsky S. Matrix Metalloproteinase 9 as a Predictor of Coronary Atherosclerotic Plaque Instability in Stable Coronary Heart Disease Patients with Elevated Lipoprotein(a) Levels. Biomolecules. 2019;9(4):129. DOI: 10.3390/biom9040129

25. Liu B, Su L, Loo SJ, Gao Y, Khin E, Kong X et al. Matrix metallopeptidase 9 contributes to the beginning of plaque and is a potential biomarker for the early identification of atherosclerosis in asymptomatic patients with diabetes. Frontiers in Endocrinology. 2024;15:1369369. DOI: 10.3389/fendo.2024.1369369

26. Freise C, Kretzschmar N, Querfeld U. Wnt signaling contributes to vascular calcification by induction of matrix metalloproteinases. BMC Cardiovascular Disorders. 2016;16(1):185. DOI: 10.1186/s12872-016-0362-8

27. Carthy JM, Luo Z, McManus BM. WNT3A induces a contractile and secretory phenotype in cultured vascular smooth muscle cells that is associated with increased gap junction communication. Laboratory Investigation. 2012;92(2):246–55. DOI: 10.1038/labinvest.2011.164

28. Wu B, Crampton SP, Hughes CCW. Wnt Signaling Induces Matrix Metalloproteinase Expression and Regulates T Cell Transmigration. Immunity. 2007;26(2):227–39. DOI: 10.1016/j.immuni.2006.12.007

29. Dwivedi A, Slater SC, George SJ. MMP-9 and -12 cause N-cadherin shedding and thereby β-catenin signalling and vascular smooth muscle cell proliferation. Cardiovascular Research. 2009;81(1):178–86. DOI: 10.1093/cvr/cvn278

30. Morishita T, Uzui H, Mitsuke Y, Amaya N, Kaseno K, Ishida K et al. Association Between Matrix Metalloproteinase-9 and Worsening Heart Failure Events in Patients with Chronic Heart Failure. ESC Heart Failure. 2017;4(3):321–30. DOI: 10.1002/ehf2.12137

31. Телкова И.Л., Внушинская М.А. Отдаленные клинические исходы коронарного синдрома X по данным 15-летнего мониторинга. Клиническая медицина. 2010;88(1):18-22

32. Jaatinen K, Shah P, Mazhari R, Hayden Z, Wargowsky R, Jepson T et al. RNAseq of INOCA patients identifies innate, invariant, and acquired immune changes: potential autoimmune microvascular dysfunction. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2024;11:1385457. DOI: 10.3389/fcvm.2024.1385457