Кардиометаболические и антиоксидантные свойства модифицированных С-концевых фрагментов апелина при экспериментальной патологии сердца

Разработка новых препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на основе эндогенных пептидных гормонов вызывает несомненный интерес и стимулирует интенсивные экспериментальные исследования. Одним из путей развития этой области является синтез коротких биоактивных пептидов, имитирующих эффекты более крупных пептидных молекул и обладающих улучшенными физико-химическими характеристиками. В последние годы обнаружено, что С-концевые фрагменты пептида апелина снижают метаболические и функциональные нарушения при повреждении сердца. В обзоре представлены данные литературы и результаты собственных экспериментов о влиянии апелина-13, [Pyr1] апелина-13, апелина-12 и его химически модифицированных аналогов на сердце при моделировании патофизиологических состояний in vitro и in vivo. Показано, что спектр действия аналогов апелина-12 на поврежденный миокард охватывает уменьшение гибели кардиомиоцитов, снижение повреждения клеточных мембран, улучшение метаболического состояния миокарда, снижение образования активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов. Сделан вывод о перспективности молекулярного конструирования фармакологических агонистов рецептора апелина (APJ), обладающих протеолитической устойчивостью и стабильностью при хранении, которые могут служить основой для разработки нового класса лекарственных средств.

1. Маркова Т.Н., Мищенко Н.К., Петина Д.В. Адипоцитокины: современный взгляд на дефиницию, классификацию и роль в организме. Проблемы Эндокринологии. 2022;68(1):73-80. DOI: 10.14341/probl12805

2. Долгих Ю.А., Вербовой А.Ф. Апелин: биологические и патофизиологические эффекты. Фарматека. 2018;11:34-8. DOI: 10.18565/pharmateca.2018.11.34-38

3. Japp AG, Newby DE. Unlocking the Therapeutic Potential of Apelin. Hypertension. 2016;68(2):307–9. DOI: 10.1161/HYPERTENSIO-NAHA.116.07057

4. Lee DK, Cheng R, Nguyen T, Fan T, Kariyawasam AP, Liu Y et al. Characterization of Apelin, the Ligand for the APJ Receptor. Journal of Neurochemistry. 2000;74(1):34–41. DOI: 10.1046/j.1471-4159.2000.0740034.x

5. Yu X-H, Tang Z-B, Liu L-J, Qian H, Tang S-L, Zhang D-W et al. Apelin and its receptor APJ in cardiovascular diseases. Clinica Chimica Acta. 2014;428:1–8. DOI: 10.1016/j.cca.2013.09.001

6. Попов С.В., Нарыжная Н.В., Сиротина М.А., Маслов Л.Н., Мухомедзянов А.В., Курбатов Б.К. и др. Апелин – пептид, повышающий устойчивость органов и клеток к ишемии и реперфузии. Молекулярный механизм (обзор). Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2024;38(4):29–39. DOI: 10.29001/2073-8552-2023-38-4-29-39

7. Macaluso NJM, Glen RC. Exploring the ‘RPRL’ Motif of Apelin‐13 through Molecular Simulation and Biological Evaluation of Cyclic Peptide Analogues. ChemMedChem. 2010;5(8):1247–53. DOI: 10.1002/cmdc.201000061

8. Wang W, McKinnie SMK, Patel VB, Haddad G, Wang Z, Zhabyeyev P et al. Loss of Apelin Exacerbates Myocardial Infarction Adverse Remodeling and Ischemia‐reperfusion Injury: Therapeutic Potential of Synthetic Apelin Analogues. Journal of the American Heart Association. 2013;2(4):e000249. DOI: 10.1161/JAHA.113.000249

9. Jia ZQ, Hou L, Leger A, Wu I, Kudej AB, Stefano J et al. Cardiovascular effects of a PEGylated apelin. Peptides. 2012;38(1):181–8. DOI: 10.1016/j.peptides.2012.09.003

10. Филатова М.П., Крит Н.А., Комарова О.М., Орехович В.Н., Рейссманн З., Лиепиня И.Т. и др. Синтез и исследование конформационно ограниченных аналогов пептидных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Биоорганическая химия. 1986;12(1):59-70

11. Pisarenko O, Shulzhenko V, Studneva I, Pelogeykina Y, Timoshin A, Anesia R et al. Structural apelin analogues: mitochondrial ROS inhibition and cardiometabolic protection in myocardial ischaemia reperfusion injury. British Journal of Pharmacology. 2015;172(12):2933–45. DOI: 10.1111/bph.13038

12. Tosaki A, Blasig IE, Pali T, Ebert B. Heart protection and radical trapping by DMPO during reperfusion in isolated working rat hearts. Free Radical Biology and Medicine. 1990;8(4):363–72. DOI: 10.1016/0891-5849(90)90102-O

13. Писаренко О.И., Студнева И.М. C-концевые фрагменты апелина: Биологические свойства и терапевтический потенциал. Биохимия. 2023;88(11):2271-88. DOI: 10.1134/S0006297923110160

14. Пелогейкина Ю.А., Коновалова Г.Г., Писаренко О.И., Ланкин В.З. Антиоксидантное действие пептида апелина-12 и его структурного аналога in vitro. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015;159(5):557-60

15. Сидорова М.В., Палькеева М.Е., Азьмуко А.А., Овчинников М.В., Молокоедов А.С., Бушуев В.Н. и др. Оптимизация синтеза [MeArg1,Nle10]апелина-12 и изучение его стабильности в плазме крови человека методом протонного магнитного резонанса. Биоорганическая химия. 2019; 45(2):145–54. DOI: 10.1134/S0132342319010159

16. Angeli E. The crystalloid cardioplegia : advantages with a word of caution. Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation. 2011;30(Suppl 1):S17–9. DOI: 10.1016/S0750-7658(11)70003-X

17. Пелогейкина Ю.А., Шульженко В.С., Студнева И.М., Веселова О.М., Павлович Е.Р., Просвирнин А.В. и др. Терапевтический потенциал структурных аналогов пептида апелина-12 при интраоперационной защите миокарда. Кардиологический вестник. 2015;10(4):16-26

18. Weir RAP, Chong KS, Dalzell JR, Petrie CJ, Murphy CA, Steedman T et al. Plasma apelin concentration is depressed following acute myocardial infarction in man. European Journal of Heart Failure. 2009;11(6):551–8. DOI: 10.1093/eurjhf/hfp043

19. Khan Z, Rakhit R. Secondary prevention lipid management following ACS: a missed opportunity? British Journal of Cardiology. 2022;29(4):35. DOI: 10.5837/bjc.2022.035

20. Сидорова М.В., Азьмуко А.А., Палькеева М.Е., Молокоедов А.С., Бушуев В.Н., Дворянцев С.Н. и др. Синтез и изучение кардиопротекторных свойств апелина-12 и его структурных аналогов. Биоорганическая химия. 2012;38(1):40-51. DOI: 10.1134/S1068162012010177

21. Асанов М.А., Поддубняк А.О., Мухамадияров Р.А., Синицкая А.В., Хуторная М.В., Синицкий М.Ю. Комплексная оценка субхронического низкодозового воздействия доксорубицина на модели крыс линии Wistar. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2024;39(4):171-9. DOI: 10.29001/2073-8552-2024-39-4-171-179

22. Ионов С.В., Орлова В.С., Кульбачевская Н.Ю. Влияние метформина на доксорубицин-индуцированную кардиотоксичность в эксперименте. Вопросы онкологии. 2021;67(1):35-9. DOI: 10.37469/0507-3758-2021-67-1-35-39

23. Студнева И.М., Лакомкин В.Л., Веселова О.М., Просвирнин А.В., Абрамов А.А., Павлович Е.Р. и др. Улучшение функции сердца у кроликов с хронической сердечной недостаточностью под действием метилина. Кардиология. 2018;58(7):66-74. DOI: 10.18087/cardio.2018.7.10146

24. Jubaidi FF, Zainalabidin S, Mariappan V, Budin SB. Mitochondrial Dysfunction in Diabetic Cardiomyopathy: The Possible Therapeutic Roles of Phenolic Acids. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(17):6043. DOI: 10.3390/ijms21176043

25. Студнева И.М., Веселова О.М., Доброхотов И.В., Серебрякова Л.И., Палькеева М.Е., Авдеев Д.В. и др. Cтруктурный аналог апелина-12 препятствует нарушениям энергетики сердца при экспериментальном сахарном диабете 1 типа. Биомедицинская химия. 2024;70(3):135–44. DOI: 10.18097/pbmc20247003135

26. Gollmer J, Zirlik A, Bugger H. Mitochondrial Mechanisms in Diabetic Cardiomyopathy. Diabetes & Metabolism Journal. 2020;44(1):33–53. DOI: 10.4093/dmj.2019.0185

27. Li C, Cheng H, Adhikari BK, Wang S, Yang N, Liu W et al. The Role of Apelin–APJ System in Diabetes and Obesity. Frontiers in Endocrinology. 2022;13:820002. DOI: 10.3389/fendo.2022.820002

28. Guzun R, Timohhina N, Tepp K, Monge C, Kaambre T, Sikk P et al. Regulation of respiration controlled by mitochondrial creatine kinase in permeabilized cardiac cells in situ: Importance of system level properties. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics. 2009;1787(9):1089–105. DOI: 10.1016/j.bbabio.2009.03.024

29. Zhi F, Zhang Q, Liu L, Chang X, Xu H. Novel insights into the role of mitochondria in diabetic cardiomyopathy: molecular mechanisms and potential treatments. Cell Stress and Chaperones. 2023;28(6):641–55. DOI: 10.1007/s12192-023-01361-w

30. De Wit-Verheggen VHW, Schrauwen-Hinderling VB, Brouwers K, Jörgensen JA, Schaart G, Gemmink A et al. PCr/ATP ratios and mitochondrial function in the heart. A comparative study in humans. Scientific Reports. 2023;13(1):8346. DOI: 10.1038/s41598-023-35041-7

31. Толстик Т.В., Кириченко Т.В., Богатырева А.И., Маркина Ю.В., Маркин А.М., Козлов С.Г. Роль дисфункции митохондрий в патогенезе воспалительных заболеваний и атеросклероза. Атеросклероз и дислипидемии. 2023;3(52):10–7. DOI: 10.34687/2219-8202.JAD.2023.03.0002

32. Fuleshwor M, Pratik A, Deepak K. Study of lipid profile and the effect of cardiac enzymes in type 2 diabetes mellitus patient developing coronary heart disease. International Research Journal of Pharmaceutical and Applied Sciences. 2013;3(4):51–4

33. Zervou S, J. Whittington H, J. Russell A, A. Lygate C. Augmentation of Creatine in the Heart. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 2015;16(1):19–28. DOI: 10.2174/1389557515666150722102151

34. Писаренко О.И., Шульженко В.С., Студнева И.М., Пелогейкина Ю.А., Веселова О.М. Изучение механизмов действия метилина при ишемическом и реперфузионном повреждении сердца. Молекулярная медицина. 2018;16(2):41-4. DOI: 10.29296/24999490-2018-02-06

35. Гривенникова В.Г., Виноградов А.Д. Генерация активных форм кислорода митохондриями. Успехи биологической химии. 2013;53:245–96

36. Gao Z, Zhong X, Tan Y-X, Liu D. Apelin-13 alleviates diabetic nephropathy by enhancing nitric oxide production and suppressing kidney tissue fibrosis. International Journal of Molecular Medicine. 2021;48(3):175–81. DOI: 10.3892/ijmm.2021.5008

37. Attané C, Foussal C, Le Gonidec S, Benani A, Daviaud D, Wanecq E et al. Apelin Treatment Increases Complete Fatty Acid Oxidation, Mitochondrial Oxidative Capacity, and Biogenesis in Muscle of Insulin-Resistant Mice. Diabetes. 2012;61(2):310–20. DOI: 10.2337/db11-0100

38. Alfarano C, Foussal C, Lairez O, Calise D, Attané C, Anesia R et al. Transition from metabolic adaptation to maladaptation of the heart in obesity: role of apelin. International Journal of Obesity. 2015;39(2):312–20. DOI: 10.1038/ijo.2014.122

39. Pisarenko OI, Shulzhenko VS, Studneva IM, Serebryakova LI, Pelogeykina YA, Veselova OM. Signaling pathways of a structural analogue of apelin-12 involved in myocardial protection against ischemia/reperfusion injury. Peptides. 2015;73:67–76. DOI: 10.1016/j.peptides.2015.09.001

40. Li B, Yin J, Chang J, Zhang J, Wang Y, Huang H et al. Apelin/APJ relieve diabetic cardiomyopathy by reducing microvascular dysfunction. Journal of Endocrinology. 2021;249(1):1–18. DOI: 10.1530/JOE20-0398