Особенности гемостаза и протеомного состава плазмы крови у пациентов с острым инфарктом миокарда и здоровых добровольцев после перенесенной инфекции SARS-CоV-2

Цель. Выявить особенности плазменного, тромбоцитарного гемостаза и протеомного состава плазмы крови у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) и здоровых добровольцев после СOVID-19.

Материал и методы. Включены пациенты с ОИМ, недавно переболевшие СOVID-19 (ОИМ-постковид, n=56), и пациенты с ОИМ, не болевшие недавно СOVID-19 (ОИМ-контроль, n=141). Здоровые добровольцы составили контрольные группы, и также были разделены на группы контроль-постковид (n=32) и контроль-контроль (n=71). Перенесенная инфекция SARS-CoV-2 определялась по anti-N IgG в сыворотке крови, уровень которых сохраняется в течение 6–10 мес после заболевания. Пациентам были проведены оценка гемостаза методами тромбоэластометрии (на цельной крови), тромбодинамики (на бедной тромбоцитами плазме), фибринолиза, импедансной агрегометрии, а также протеомный анализ.

Результаты. В группах ОИМ-постковид и ОИМ-контроль были более высокие значения скорости роста, размера и плотности тромба при измерении методами тромбоэластометрии и тромбодинамики, а также повышенные уровни компонентов системы комплемента, белков, регулирующих состояние эндотелия, ряда острофазных и прокоагулянтных белков по сравнению с контрольными группами. При этом в группе ОИМ-постковид по сравнению с ОИМ-контроль плотность тромба была ниже, а показатели его лизиса более высокие при измерении методом тромбодинамики на бедной тромбоцитами плазме, в то время как агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ и тромбином, была выше. Также в группе контроль-постковид по сравнению с группой контроль-контроль были меньшие скорости формирования тромба и его размеры при измерении методом тромбодинамики, а агрегация тромбоцитов, индуцированная арахидоновой кислотой и тромбином, наоборот, была выше. Кроме того, в группе ОИМ-постковид по сравнению с группой ОИМ-контроль была более низкая концентрация белков, участвующих в воспалении и гемостазе.

Заключение. Для пациентов с ОИМ, недавно переболевших СOVID-19, характерна менее выраженная активация иммунного ответа по сравнению с пациентами с ОИМ, не болевшими СOVID-19, что может быть обусловлено длительно сохраняющимся хроническим воспалением и истощением компонентов системы иммуноактивации после SARS-CoV-2 инфекции. Длительная активация системы гемостаза как у пациентов с ОИМ, так и у здоровых добровольцев после СOVID-19, обусловлена преимущественно тромбоцитарным звеном гемостаза.

1. Middeldorp S, Coppens M, Haaps TF, Foppen M, Vlaar AP, Müller MCA et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID‐19. Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2020;18(8):1995–2002. DOI: 10.1111/jth.14888

2. Raisi-Estabragh Z, Cooper J, Salih A, Raman B, Lee AM, Neubauer S et al. Cardiovascular disease and mortality sequelae of COVID-19 in the UK Biobank. Heart. 2023;109(2):119–26. DOI: 10.1136/heartjnl-2022-321492

3. Васильева Е.Ю., Елизарова А.К. Влияние перенесенной коронавирусной инфекции на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Креативная кардиология. 2022;16(3):273–7. DOI: 10.24022/1997-3187-2022-16-3-273-277

4. Zuin M, Rigatelli G, Battisti V, Costola G, Roncon L, Bilato C. Increased risk of acute myocardial infarction after COVID-19 recovery: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Cardiology. 2023;372:138–43. DOI: 10.1016/j.ijcard.2022.12.032

5. Castanares-Zapatero D, Chalon P, Kohn L, Dauvrin M, Detollenaere J, Maertens De Noordhout C et al. Pathophysiology and mechanism of long COVID: a comprehensive review. Annals of Medicine. 2022;54(1):1473–87. DOI: 10.1080/07853890.2022.2076901

6. Kalinskaya A, Vorobyeva D, Rusakovich G, Maryukhnich E, Anisimova A, Dukhin O et al. Targeted Blood Plasma Proteomics and Hemostasis Assessment of Post COVID-19 Patients with Acute Myocardial Infarction. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(7):6523. DOI: 10.3390/ijms24076523

7. Gaither C, Popp R, Mohammed Y, Borchers CH. Determination of the concentration range for 267 proteins from 21 lots of commercial human plasma using highly multiplexed multiple reaction monitoring mass spectrometry. The Analyst. 2020;145(10):3634–44. DOI: 10.1039/c9an01893j

8. Gaither C, Popp R, Zahedi RP, Borchers CH. Multiple Reaction Monitoring-Mass Spectrometry Enables Robust Quantitation of Plasma Proteins Regardless of Whole Blood Processing Delays That May Occur in the Clinic. Molecular & Cellular Proteomics. 2022;21(5):100212. DOI: 10.1016/j.mcpro.2022.100212

9. Kayaaslan B, Eser F, Kalem AK, Kaya G, Kaplan B, Kacar D et al. Post‐ COVID syndrome: A single‐center questionnaire study on 1007 participants recovered from COVID‐19. Journal of Medical Virology. 2021;93(12):6566–74. DOI: 10.1002/jmv.27198

10. Chansaenroj J, Yorsaeng R, Posuwan N, Puenpa J, Wanlapakorn N, Sudhinaraset N et al. Long-term specific IgG response to SARS-CoV-2 nucleocapsid protein in recovered COVID-19 patients. Scientific Reports. 2021;11(1):23216. DOI: 10.1038/s41598-021-02659-4

11. Meschi S, Colavita F, Bordi L, Matusali G, Lapa D, Amendola A et al. Performance evaluation of Abbott ARCHITECT SARS-CoV-2 IgG immunoassay in comparison with indirect immunofluorescence and virus microneutralization test. Journal of Clinical Virology. 2020;129:104539. DOI: 10.1016/j.jcv.2020.104539

12. Korpallová B, Samoš M, Bolek T, Škorňová I, Kovář F, Kubisz P et al. Role of Thromboelastography and Rotational Thromboelastometry in the Management of Cardiovascular Diseases. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. 2018;24(8):1199–207. DOI: 10.1177/1076029618790092

13. Balandina AN, Serebriyskiy II, Poletaev AV, Polokhov DM, Gracheva MA, Koltsova EM et al. Thrombodynamics – A new global hemostasis assay for heparin monitoring in patients under the anticoagulant treatment. PLOS ONE. 2018;13(6):e0199900. DOI: 10.1371/journal.pone.0199900

14. Halimeh S, Angelis GD, Sander A, Edelbusch C, Rott H, Thedieck S et al. Multiplate Whole Blood Impedance Point of Care Aggregometry: Preliminary Reference Values in Healthy Infants, Children and Adolescents. Klinische Pädiatrie. 2010;222(3):158–63. DOI: 10.1055/s-0030-1249081

15. Doggen CJM, Rosendaal FR, Meijers JCM. Levels of intrinsic coagulation factors and the risk of myocardial infarction among men: opposite and synergistic effects of factors XI and XII. Blood. 2006;108(13):4045–51. DOI: 10.1182/blood-2005-12-023697

16. Pryzdial ELG, Leatherdale A, Conway EM. Coagulation and complement: Key innate defense participants in a seamless web. Frontiers in Immunology. 2022;13:918775. DOI: 10.3389/fimmu.2022.918775

17. Luo S, Hu D, Wang M, Zipfel PF, Hu Y. Complement in Hemolysis- and Thrombosis-Related Diseases. Frontiers in Immunology. 2020;11:1212. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01212

18. Huber-Lang M, Sarma JV, Zetoune FS, Rittirsch D, Neff TA, Mc-Guire SR et al. Generation of C5a in the absence of C3: a new complement activation pathway. Nature Medicine. 2006;12(6):682–7. DOI: 10.1038/nm1419

19. Amara U, Rittirsch D, Flierl M, Bruckner U, Klos A, Gebhard F et al. Interaction between the coagulation and complement system. Advances in Experimental Medicine and Biology. 2008;632:71–9. DOI: 10.1007/978-0-387-78952-1_6

20. Jenny L, Noser D, Larsen JB, Dobó J, Gál P, Pál G et al. MASP-1 of the complement system alters fibrinolytic behaviour of blood clots. Molecular Immunology. 2019;114:1–9. DOI: 10.1016/j.molimm.2019.07.005

21. Bester J, Matshailwe C, Pretorius E. Simultaneous presence of hypercoagulation and increased clot lysis time due to IL-1β, IL-6 and IL-8. Cytokine. 2018;110:237–42. DOI: 10.1016/j.cyto.2018.01.007

22. Olson KA, Verselis SJ, Fett JW. Angiogenin Is Regulatedin Vivoas an Acute Phase Protein. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1998;242(3):480–3. DOI: 10.1006/bbrc.1997.7990

23. Rajashekhar G, Loganath A, Roy AC, Chong SS, Wong YC. Hypoxia Up-regulated Angiogenin and Down-regulated Vascular Cell Adhesion Molecule-i Expression and Secretion in Human Placental Trophoblasts. Journal of the Society for Gynecologic Investigation. 2005;12(5):310–9. DOI: 10.1016/j.jsgi.2005.02.010

24. Zamiri P, Masli S, Streilein JW, Taylor AW. Pigment Epithelial Growth Factor Suppresses Inflammation by Modulating Macrophage Activation. Investigative Opthalmology & Visual Science. 2006;47(9):3912–8. DOI: 10.1167/iovs.05-1267

25. Takenaka K, Yamagishi S, Matsui T, Nakamura K, Jinnouchi Y, Yoshida Y et al. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) administration inhibits occlusive thrombus formation in rats: A possible participation of reduced intraplatelet PEDF in thrombosis of acute coronary syndromes. Atherosclerosis. 2008;197(1):25–33. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2007.07.041

26. Liang J, Luo Q, Shen N, Qin X, Jia C, Chao Z et al. PEDF Protects Endothelial Barrier Integrity during Acute Myocardial Infarction via 67LR. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(3):2787. DOI: 10.3390/ijms24032787

27. He T, Zhao L, Zhang D, Zhang Q, Jia J, Hu J et al. Pigment Epithelium-Derived Factor Induces Endothelial Barrier Dysfunction via p38/MAPK Phosphorylation. BioMed Research International. 2015;2015:791825. DOI: 10.1155/2015/791825

28. Kato K, Yin H, Agata J, Yoshida H, Chao L, Chao J. Adrenomedullin gene delivery attenuates myocardial infarction and apoptosis after ischemia and reperfusion. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2003;285(4):H1506–14. DOI: 10.1152/ajpheart.00270.2003

29. Holms R. Long COVID (PASC) Is Maintained by a Self-Sustaining Pro-Inflammatory TLR4/RAGE-Loop of S100A8/A9 > TLR4/RAGE Signalling, Inducing Chronic Expression of IL-1b, IL-6 and TNFa: Anti-Inflammatory Ezrin Peptides as Potential Therapy. Immuno. 2022;2(3):512–33. DOI: 10.3390/immuno2030033