Метформин ослабляет повреждение миокарда, вызванное ишемией-реперфузией, через сигнальную ось AMPK-HMGCR-ROS

Цель. Изучить роль и механизм действия метформина (МЕТ) в регуляции повреждения миокарда, вызванного ишемией-реперфузией.
Материал и методы. Модель ишемии-реперфузии миокарда у крыс была создана путем перевязки передней нисходящей ветви левой коронарной артерии. Зона риска миокарда и размер инфаркта измерялись с помощью окрашивания синим Эвансом и хлоридом 2,3,5-трифенилтетразола (TTC) соответственно. Окрашивание терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой dUTP Nick End Labeling (TUNEL) использовалось для выявления апоптоза кардиомиоцитов. Экспрессия 4-гидроксиноненаля (4-HNE) определялась с помощью иммуногистохимического окрашивания. Количественная полимеразная цепная реакция в реальном времени (ПЦР-РВ) и вестерн-блоттинг использовались для выявления мРНК и экспрессии сигнального пути аденозин-5'-монофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK)-3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы (HMGCR) соответственно.
Результаты. Лечение MET уменьшило размер инфаркта и активность профиля миокардиальных ферментов, тем самым продемонстрировав защиту ишемизированного миокарда. Количество TUNEL-положительных клеток значительно снизилось. Иммуногистохимические результаты показали, что MET снизил экспрессию 4-HNE в миокардиальной ткани и содержание малонового диальдегида (MDA) в миокардиальных клетках. Дальнейшие экспериментальные результаты показали, что MET снизил транскрипцию HMGCR и экспрессию белка, а также увеличил фосфорилирование AMPK. В модели гипоксии и реоксигенации MET увеличил жизнеспособность кардиомиоцитов, снизил активность лактатдегидрогеназы, снизил содержание малонового диальдегида и внутриклеточные концентрации активных форм кислорода (ROS), и регулировал сигнальный путь AMPK-HMGCR через кофермент C (ComC).
Заключение. MET подавляет экспрессию HMGCR путем активации AMPK, снижает окислительное повреждение и апоптоз кардиомиоцитов и уменьшает повреждение миокарда в условиях ишемии-реперфузии.

1. Duggan JP, Peters AS, Trachiotis GD, Antevil JL. Epidemiology of Coronary Artery Disease. Surgical Clinics of North America. 2022;102(3):499–516. DOI: 10.1016/j.suc.2022.01.007

2. Algoet M, Janssens S, Himmelreich U, Gsell W, Pusovnik M, Van Den Eynde J et al. Myocardial ischemia-reperfusion injury and the influence of inflammation. Trends in Cardiovascular Medicine. 2023;33(6):357–66. DOI: 10.1016/j.tcm.2022.02.005

3. Wang K, Li Y, Qiang T, Chen J, Wang X. Role of epigenetic regulation in myocardial ischemia/reperfusion injury. Pharmacological Research. 2021;170:105743. DOI: 10.1016/j.phrs.2021.105743

4. Belhadj Slimen I, Najar T, Ghram A, Dabbebi H, Ben Mrad M, Abdrabbah M. Reactive oxygen species, heat stress and oxidative-induced mitochondrial damage. A review. International Journal of Hyperthermia. 2014;30(7):513–23. DOI: 10.3109/02656736.2014.971446

5. Xu H, Shen Y, Liang C, Wang H, Huang J, Xue P et al. Inhibition of the mevalonate pathway improves myocardial fibrosis. Experimental and Therapeutic Medicine. 2021;21(3):224. DOI: 10.3892/etm.2021.9655

6. Zhang Y, Wang Y, Xu J, Tian F, Hu S, Chen Y et al. Melatonin attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury via improving mitochondrial fusion/mitophagy and activating the AMPK-OPA1 signaling pathways. Journal of Pineal Research. 2019;66(2):e12542. DOI: 10.1111/jpi.12542

7. Sanchez-Rangel E, Inzucchi SE. Metformin: clinical use in type 2 diabetes. Diabetologia. 2017;60(9):1586–93. DOI: 10.1007/s00125-017-4336-x

8. Ritsinger V, Lagerqvist B, Lundman P, Hagström E, Norhammar A. Diabetes, metformin and glucose lowering therapies after myocardial infarction: Insights from the SWEDEHEART registry. Diabetes and Vascular Disease Research. 2020;17(6):1479164120973676. DOI: 10.1177/1479164120973676

9. Bu Y, Peng M, Tang X, Xu X, Wu Y, Chen AF et al. Protective effects of metformin in various cardiovascular diseases: Clinical evidence and AMPK-dependent mechanisms. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2022;26(19):4886–903. DOI: 10.1111/jcmm.17519

10. Fei Q, Ma H, Zou J, Wang W, Zhu L, Deng H et al. Metformin protects against ischaemic myocardial injury by alleviating autophagy-ROS-NLRP3-mediated inflammatory response in macrophages. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2020;145:1–13. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2020.05.016

11. Loi H, Boal F, Tronchere H, Cinato M, Kramar S, Oleshchuk O et al. Metformin Protects the Heart Against Hypertrophic and Apoptotic Remodeling After Myocardial Infarction. Frontiers in Pharmacology. 2019;10:154. DOI: 10.3389/fphar.2019.00154

12. Yang F, Qin Y, Wang Y, Meng S, Xian H, Che H et al. Metformin Inhibits the NLRP3 Inflammasome via AMPK/mTOR-dependent Effects in Diabetic Cardiomyopathy. International Journal of Biological Sciences. 2019;15(5):1010–9. DOI: 10.7150/ijbs.29680

13. Kuburas R, Gharanei M, Haussmann I, Maddock H, Sandhu H. Metformin Protects Against Sunitinib-induced Cardiotoxicity: Investigating the Role of AMPK. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2022;79(6):799–807. DOI: 10.1097/FJC.0000000000001256

14. Al-Ani B, Alzamil NM, Hewett PW, Al-Hashem F, Bin-Jaliah I, Shatoor AS et al. Metformin ameliorates ROS-p53-collagen axis of fibrosis and dyslipidemia in type 2 diabetes mellitus-induced left ventricular injury. Archives of Physiology and Biochemistry. 2023;129(3):734–40. DOI: 10.1080/13813455.2020.1869265

15. Choi R, Ham JR, Lee H, Cho HW, Choi M, Park S et al. Scopoletin Supplementation Ameliorates Steatosis and Inflammation in Diabetic Mice. Phytotherapy Research. 2017;31(11):1795–804. DOI: 10.1002/ptr.5925

16. Poornima MS, Sindhu G, Billu A, Sruthi CR, Nisha P, Gogoi P et al. Pretreatment of hydroethanolic extract of Dillenia indica L. attenuates oleic acid induced NAFLD in HepG2 cells via modulating SIRT-1/p-LKB-1/AMPK, HMGCR & PPAR-α signaling pathways. Journal of Ethnopharmacology. 2022;292:115237. DOI: 10.1016/j.jep.2022.115237

17. Wang H, Lin C, Yao J, Shi H, Zhang C, Wei Q et al. Deletion of OSB-PL2 in auditory cells increases cholesterol biosynthesis and drives reactive oxygen species production by inhibiting AMPK activity. Cell Death & Disease. 2019;10(9):627. DOI: 10.1038/s41419-019-1858-9

18. Apaijai N, Inthachai T, Lekawanvijit S, Chattipakorn SC, Chattipakorn N. Effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor in insulin-resistant rats with myocardial infarction. Journal of Endocrinology. 2016;229(3):245–58. DOI: 10.1530/JOE-16-0096

19. Zeng B, Liu L, Liao X, Zhang C. Cardiomyocyte protective effects of thyroid hormone during hypoxia/reoxygenation injury through activating of IGF-1-mediated PI3K/Akt signalling. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2021;25(7):3205–15. DOI: 10.1111/jcmm.16389

20. Solskov L, Løfgren B, Kristiansen SB, Jessen N, Pold R, Nielsen TT et al. Metformin Induces Cardioprotection against Ischaemia/Reperfusion Injury in the Rat Heart 24 Hours after Administration. Basic Clinical Pharmacology Toxicology. 2008;103(1):82–7. DOI: 10.1111/j.1742-7843.2008.00234.x

21. Mongkolpathumrat P, Kijtawornrat A, Prompunt E, Panya A, Chattipakorn N, Barrère-Lemaire S et al. Post-Ischemic Treatment of Recombinant Human Secretory Leukocyte Protease Inhibitor (rhSL-PI) Reduced Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury. Biomedicines. 2021;9(4):422. DOI: 10.3390/biomedicines9040422

22. Patel AMR, Apaijai N, Chattipakorn N, Chattipakorn SC. The Protective and Reparative Role of Colony-Stimulating Factors in the Brain with Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury. Neuroendocrinology. 2021;111(11):1029–65. DOI: 10.1159/000512367

23. Oesterle A, Laufs U, Liao JK. Pleiotropic Effects of Statins on the Cardiovascular System. Circulation Research. 2017;120(1):229–43. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308537

24. Shen C, Tan S, Yang J. Effects of continuous use of metformin on cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes after acute myocardial infarction: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine. 2021;100(15):e25353. DOI: 10.1097/MD.0000000000025353

25. Rosenstock J, Kahn SE, Johansen OE, Zinman B, Espeland MA, Woerle HJ et al. Effect of Linagliptin vs Glimepiride on Major Adverse Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: The CAROLINA Randomized Clinical Trial. JAMA. 2019;322(12):1155–66. DOI: 10.1001/jama.2019.13772

26. Liu C, Li Z, Li B, Liu W, Zhang S, Qiu K et al. Relationship between ferroptosis and mitophagy in cardiac ischemia reperfusion injury: a mini-review. PeerJ. 2023;11:e14952. DOI: 10.7717/peerj.14952

27. Zheng D, Chen L, Wei Q, Zhu Z, Liu Z, Jin L et al. Fucoxanthin regulates Nrf2/Keap1 signaling to alleviate myocardial hypertrophy in diabetic rats. Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao = Journal of Southern Medical University. 2022;42(5):752–9. DOI: 10.12122/j.issn.1673-4254.2022.05.18

28. Li Y, Yang H, Nong H, Wang F, Wang Y, Xu Y et al. 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase (HMGCR) protects hair cells from cisplatin-induced ototoxicity in vitro: possible relation to the activities of p38 MAPK signaling pathway. Archives of Toxicology. 2023;97(11):2955–67. DOI: 10.1007/s00204-023-03588-z

29. Xing H, Liang C, Wang C, Xu X, Hu Y, Qiu B. Metformin mitigates cholesterol accumulation via the AMPK/SIRT1 pathway to protect osteoarthritis chondrocytes. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2022;632:113–21. DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.074

30. Pokhrel RH, Acharya S, Ahn J-H, Gu Y, Pandit M, Kim J-O et al. AMPK promotes antitumor immunity by downregulating PD-1 in regulatory T cells via the HMGCR/p38 signaling pathway. Molecular Cancer. 2021;20(1):133. DOI: 10.1186/s12943-021-01420-9

31. Feng Y, Zhang Y, Xiao H. AMPK and cardiac remodelling. Science China Life Sciences. 2018;61(1):14–23. DOI: 10.1007/s11427-017-9197-5