Изучение активности системного воспаления и структурно-функционального состояния миокарда, их взаимосвязь у пациентов с множественной миеломой на фоне бортезомибсодержащей противоопухолевой терапии

Цель    Изучить динамику расчетных индексов (нейтрофильно-лимфоцитарное отношение – НЛО, системный индекс воспаления – СИВ) и биомаркеров системного воспаления (интерлейкин-1β – ИЛ-1β, высокочувствительный С-реактивный белок – вчСРБ), параметров структурно-функционального состояния миокарда и внутрисердечной гемодинамики, их взаимосвязь у пациентов с впервые установленным диагнозом множественной миеломы (ММ) в дебюте заболевания и после 6 курсов химиотерапии (ХТ) с включением ингибитора протеасом бортезомиба.

Материал и методы  В проспективное исследование включены 30 пациентов с впервые выявленной ММ, из них 17 (56,7 %) мужчин, средний возраст 63,8±10,0 лет. Всем пациентам выполнены следующие исследования: определение уровней ИЛ-1β, вчСРБ, расчет воспалительных индексов НЛО и СИВ, трансторакальная эхокардиография до и после 6 курсов ХТ с включением бортезомиба. На момент завершения исследования выбыло 9 пациентов вследствие причин, не связанных с сердечно-сосудистыми осложнениями проведенной ХТ.

Результаты   На фоне противоопухолевой терапии выявлено повышение иммуновоспалительных индексов: НЛО увеличилось с 1,54 [1,02; 1,83] до 2,9 [1,9; 4,35] (p=0,009), а СИВ – с 402,95 [230,5; 534,0] до 1102,2 [453,1; 1307,9] (р=0,014). Уровень ИЛ-1β увеличился с 5,15 [4,05; 5,77] до 6,22 [5,66; 6,52] пг / мл, оставаясь при этом в референсных пределах (p=0,142), тогда как уровень вчСРБ снизился с 1,02 [0,02; 2,71] до 0,02 [0,02; 0,82] МЕ / л (p=0,138). Статистически значимых изменений параметров ремоделирования сердца, клинической картины сердечно-сосудистых осложнений не выявлено. В ходе корреляционного анализа установлены достоверные обратные корреляции между уровнем вчСРБ и фракцией выброса левого желудочка – ФВ ЛЖ (r= –0,557; p=0,003), числом плазматических клеток (ПК) и ФВ ЛЖ (r= –0,443; p=0,023), а также прямая взаимосвязь между количеством ПК и уровнем вчСРБ (r=0,433; p=0,022).

Заключение     В ходе исследования критериев кардиотоксичности бортезомибсодержащей ХТ у пациентов с ММ, согласно принятому определению, не достигнуто. Выявленные корреляции между уровнем маркеров острого воспаления, показателями внутрисердечной гемодинамики и непосредственным субстратом ММ могут свидетельствовать о роли хронического малоинтенсивного воспаления в патогенезе ремоделирования миокарда у пациентов с ММ. Это обусловливает необходимость дальнейших исследований на больших выборках пациентов, оценки прогностической значимости.

1. López-Sendón J, Álvarez-Ortega C, Zamora Auñon P, Buño Soto A, Lyon AR, Farmakis D et al. Classification, prevalence, and outcomes of anticancer therapy-induced cardiotoxicity: the CARDIOTOX registry. European Heart Journal. 2020;41(18):1720–9. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa006

2. Wang L, Wang F, Chen L, Geng Y, Yu S, Chen Z. Long-term cardiovascular disease mortality among 160 834 5-year survivors of adolescent and young adult cancer: an American population-based cohort study. European Heart Journal. 2021;42(1):101–9. DOI: 10.1093/eurheartj/ehaa779

3. Campia U. Vascular effects of cancer treatments. Vascular Medicine. 2020;25(3):226–34. DOI: 10.1177/1358863X20914978

4. Гумерова К.С., Сахаутдинова Г.М., Полякова И.М. Кардиоваскулярная токсичность, индуцированная применением противоопухолевых препаратов, и современные методы лечения опухолевых новообразований. Креативная хирургия и онкология. 2019;9(4):285-92. DOI: 10.24060/2076-3093-2019-9-4-285-292

5. Wang L, Cheng CK, Yi M, Lui KO, Huang Y. Targeting endothelial dysfunction and inflammation. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2022;168:58–67. DOI: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.011

6. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2021. - 252с. ISBN 978-5-85502-268-1

7. Bringhen S, Milan A, Ferri C, Wäsch R, Gay F, Larocca A et al. Cardiovascular adverse events in modern myeloma therapy – Incidence and risks. A review from the European Myeloma Network (EMN) and Italian Society of Arterial Hypertension (SIIA). Haematologica. 2018;103(9):1422–32. DOI: 10.3324/haematol.2018.191288

8. Wu P, Oren O, Gertz MA, Yang EH. Proteasome Inhibitor-Related Cardiotoxicity: Mechanisms, Diagnosis, and Management. Current Oncology Reports. 2020;22(7):66. DOI: 10.1007/s11912-020-00931-w

9. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). European Heart Journal. 2022;43(41):4229–361. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac244

10. Barac YD, Emrich F, Krutzwakd-Josefson E, Schrepfer S, Sampaio LC, Willerson JT et al. The ubiquitin-proteasome system: A potential therapeutic target for heart failure. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 2017;36(7):708–14. DOI: 10.1016/j.healun.2017.02.012

11. Gordon JW, Shaw JA, Kirshenbaum LA. Multiple Facets of NFκB in the Heart: To Be or Not to NF-κB. Circulation Research. 2011;108(9):1122–32. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.110.226928

12. Wei Q, Xia Y. Proteasome Inhibition Down-regulates Endothelial Nitricoxide Synthase Phosphorylation and Function. Journal of Biological Chemistry. 2006;281(31):21652–9. DOI: 10.1074/jbc.M602105200

13. Musolino C, Allegra A, Innao V, Allegra AG, Pioggia G, Gangemi S. Inflammatory and Anti-Inflammatory Equilibrium, Proliferative and Antiproliferative Balance: The Role of Cytokines in Multiple Myeloma. Mediators of Inflammation. 2017;2017:1852517. DOI: 10.1155/2017/1852517

14. Yang J, Liu Z, Liu H, He J, Yang J, Lin P et al. C-reactive protein promotes bone destruction in human myeloma through the CD32–p38 MAPK–Twist axis. Science Signaling. 2017;10(509):eaan6282. DOI: 10.1126/scisignal.aan6282

15. Zhu Y, Xian X, Wang Z, Bi Y, Chen Q, Han X et al. Research Progress on the Relationship between Atherosclerosis and Inflammation. Biomolecules. 2018;8(3):80. DOI: 10.3390/biom8030080

16. Ruparelia N, Choudhury R. Inflammation and atherosclerosis: what is on the horizon? Heart. 2020;106(1):80–5. DOI: 10.1136/heartjnl-2018-314230

17. Medina-Leyte DJ, Zepeda-García O, Domínguez-Pérez M, GonzálezGarrido A, Villarreal-Molina T, Jacobo-Albavera L. Endothelial Dysfunction, Inflammation and Coronary Artery Disease: Potential Biomarkers and Promising Therapeutical Approaches. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(8):3850. DOI: 10.3390/ijms22083850

18. Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Рехтина И.Г., Османов Е.А., Поддубная И.В., Гривцова Л.Ю. и др. Множественная миелома. Современная онкология. 2021;22(4):6-28. DOI: 10.26442/18151434.2020.4.200457

19. Greipp PR, Miguel JS, Durie BGM, Crowley JJ, Barlogie B, Bladé J et al. International Staging System for Multiple Myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2005;23(15):3412–20. DOI: 10.1200/JCO.2005.04.242

20. Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975;36(3):842–54. DOI: 10.1002/1097-0142(197509)36:33.0.co;2-u

21. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. American Journal of Clinical Oncology. 1982;5(6):649–55. PMID: 7165009

22. Garcia-Pavia P, Rapezzi C, Adler Y, Arad M, Basso C, Brucato A et al. Diagnosis and treatment of cardiac amyloidosis: a position statement of the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. European Heart Journal. 2021;42(16):1554–68. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab072

23. Васюк Ю.А., Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Шупенина Е.Ю., Баллюзек М.Ф., Баринова И.В. и др. Согласованное мнение Российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии. Российский кардиологический журнал. 2021;26(9):152-233. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4703

24. Steven S, Frenis K, Oelze M, Kalinovic S, Kuntic M, Bayo Jimenez MT et al. Vascular Inflammation and Oxidative Stress: Major Triggers for Cardiovascular Disease. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2019;2019:7092151. DOI: 10.1155/2019/7092151

25. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TSJ et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. New England Journal of Medicine. 2020;383(19):1838–47. DOI: 10.1056/NEJMoa2021372

26. Danforth DN. The Role of Chronic Inflammation in the Development of Breast Cancer. Cancers. 2021;13(15):3918. DOI: 10.3390/cancers13153918

27. Watanabe S, Hibiya S, Katsukura N, Kitagawa S, Sato A, Okamoto R et al. Influence of chronic inflammation on the malignant phenotypes and the plasticity of colorectal cancer cells. Biochemistry and Biophysics Reports. 2021;26:101031. DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101031

28. Ballerini P, Contursi A, Bruno A, Mucci M, Tacconelli S, Patrignani P. Inflammation and Cancer: From the Development of Personalized Indicators to Novel Therapeutic Strategies. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:838079. DOI: 10.3389/fphar.2022.838079

29. Templeton AJ, McNamara MG, Šeruga B, Vera-Badillo FE, Aneja P, Ocaña A et al. Prognostic Role of Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio in Solid Tumors: A Systematic Review and Meta-Analysis. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 2014;106(6):dju124. DOI: 10.1093/jnci/dju124

30. Wen J, Bedford M, Begum R, Mitchell H, Hodson J, Whiting J et al. The value of inflammation based prognostic scores in patients undergoing surgical resection for oesophageal and gastric carcinoma. Journal of Surgical Oncology. 2018;117(8):1697–707. DOI: 10.1002/jso.25057

31. Yu W, Dou Y, Wang K, Liu Y, Sun J, Gao H et al. Preoperative neutrophil lymphocyte ratio but not platelet lymphocyte ratio predicts survival and early relapse in patients with oral, pharyngeal, and lip cancer. Head & Neck. 2019;41(5):1468–74. DOI: 10.1002/hed.25580

32. Yang L, Huang Y, Zhou L, Dai Y, Hu G. High pretreatment neutrophil‐ to‐lymphocyte ratio as a predictor of poor survival prognosis in head and neck squamous cell carcinoma: Systematic review and meta‐analysis. Head & Neck. 2019;41(5):1525–35. DOI: 10.1002/hed.25583

33. Minardi D, Scartozzi M, Montesi L, Santoni M, Burattini L, Bianconi M et al. Neutrophil-to-lymphocyte ratio may be associated with the outcome in patients with prostate cancer. SpringerPlus. 2015;4(1):255. DOI: 10.1186/s40064-015-1036-1

34. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. New England Journal of Medicine. 2017;377(12):1119–31. DOI: 10.1056/NEJMoa1707914

35. Baylis RA, Gomez D, Mallat Z, Pasterkamp G, Owens GK. The CANTOS Trial: One Important Step for Clinical Cardiology but a Giant Leap for Vascular Biology. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2017;37(11):e174–7. DOI: 10.1161/ATVBAHA.117.310097

36. Costes V, Portier M, Lu Z-Y, Rossi J-F, Bataille R, Klein B. Interleukin-1 in multiple myeloma: producer cells and their role in the control of IL-6 production: IL-1 Gene Expression in Multiple Myeloma. British Journal of Haematology. 1998;103(4):1152–60. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1998.01101.x

37. Hofbauer D, Mougiakakos D, Broggini L, Zaiss M, Büttner-Herold M, Bach C et al. β2-microglobulin triggers NLRP3 inflammasome activation in tumor-associated macrophages to promote multiple myeloma progression. Immunity. 2021;54(8):1772-1787.e9. DOI: 10.1016/j.immuni.2021.07.002

38. Lust JA, Lacy MQ, Zeldenrust SR, Witzig TE, Moon-Tasson LL, Dinarello CA et al. Reduction in C-reactive protein indicates successful targeting of the IL-1/IL-6 axis resulting in improved survival in early stage multiple myeloma. American Journal of Hematology. 2016;91(6):571–4. DOI: 10.1002/ajh.24352

39. Шналиева Н.А., Салогуб Г.Н. Кардиотоксичность ингибиторов протеасом при лечении множественной миеломы: обзор литературы и собственные данные. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2022;23(1):246-61. Доступно на: http://www.medline.ru/public/art/tom23/art16.html

40. Dinarello CA. Targeting the Pathogenic Role of Interleukin 1β in the Progression of Smoldering/Indolent Myeloma to Active Disease. Mayo Clinic Proceedings. 2009;84(2):105–7. DOI: 10.4065/84.2.105

41. Paulus WJ, Tschope C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. Journal of the American College of Cardiology. 2013;62(4):263–71. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.02.092

42. Xiao Y, Yin J, Wei J, Shang Z. Incidence and Risk of Cardiotoxicity Associated with Bortezomib in the Treatment of Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS ONE. 2014;9(1):e87671. DOI: 10.1371/journal.pone.0087671

43. Gurram MK, Pulivarthi S, Ehresmann K, Mathew J. Cardiotoxicity associated with bortezomib: A single-center experience. Journal of Cancer Research and Therapeutics. 2017;13(6):961–3. DOI: 10.4103/0973-1482.172126

44. Orciuolo E, Buda G, Cecconi N, Galimberti S, Versari D, Cervetti G et al. Unexpected cardiotoxicity in haematological bortezomib treated patients. British Journal of Haematology. 2007;138(3):396–7. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2007.06659.x

45. Honton B, Despas F, Dumonteil N, Rouvellat C, Roussel M, Carrie D et al. Bortezomib and heart failure: case-report and review of the French Pharmacovigilance database. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2014;28(3):349–52. DOI: 10.1111/fcp.12039

46. Diwadkar S, Patel AA, Fradley MG. Bortezomib-Induced Complete Heart Block and Myocardial Scar: The Potential Role of Cardiac Biomarkers in Monitoring Cardiotoxicity. Case Reports in Cardiology. 2016;2016:3456287. DOI: 10.1155/2016/3456287

47. Fujiwara M, Uchida M, Endo M, Goto M, Shimizu T. Cardiac Adverse Events Associated with Multiple Myeloma Patients Treated with Proteasome Inhibitors. Oncology. 2023;101(5):343–8. DOI: 10.1159/000529341

48. Takamatsu H, Yamashita T, Kotani T, Sawazaki A, Okumura H, Nakao S. Ischemic heart disease associated with bortezomib treatment combined with dexamethasone in a patient with multiple myeloma. International Journal of Hematology. 2010;91(5):903–6. DOI: 10.1007/s12185-010-0586-9

49. Burkhart T, Keith MCL, Lenneman CAG, Fernando RR. BortezomibInduced Cardiac Tamponade in a 49-Year-Old Man. Texas Heart Institute Journal. 2018;45(4):260–3. DOI: 10.14503/THIJ-17-6242

50. Iqubal A, Iqubal MK, Sharma S, Ansari MohdA, Najmi AK, Ali SM et al. Molecular mechanism involved in cyclophosphamide-induced cardiotoxicity: Old drug with a new vision. Life Sciences. 2019;218:112–31. DOI: 10.1016/j.lfs.2018.12.018

51. De Salvi Guimarães F, De Moraes WMAM, Bozi LHM, Souza PR, Antonio EL, Bocalini DS et al. Dexamethasone-induced cardiac deterioration is associated with both calcium handling abnormalities and calcineurin signaling pathway activation. Molecular and Cellular Biochemistry. 2017;424(1–2):87–98. DOI: 10.1007/s11010-016-2846-3