Анализ ассоциации полиморфизма rs386000 гена LILRA3 с риском развития облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей: пилотное исследование

Цель. Изучение связи полиморфного варианта rs386000 гена LILRA3 с риском развития облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (ОААНК).

Материал и методы. Обследованы 1277 индивидов славянского происхождения (629 пациентов с ОААНК и 648 здоровых добровольцев). Генотипирование rs386000 гена LILRA3 проводилось с использованием геномного масс-спектрометра MassARRAY-4. Полиморфные варианты гена LILRA3, кодирующего лейкоцитарный иммуноглобулин-подобный рецептор A3, могут представлять привлекательные объекты для изучения механизмов развития атеросклероза.

Результаты. Установлено, что полиморфный вариант rs386000 гена LILRA3 ассоциирован с риском развития ОААНК. Однако выявленная ассоциация характеризовалась половым диморфизмом: у мужчин носительство аллеля rs386000‑C (P=0,03) и генотипа rs386000‑C / C (P=0,01) характеризовалось протективным эффектом в отношении риска развития ОААНК, в то время как у женщин данный полиморфизм не влиял на предрасположенность к заболеванию. Функциональное аннотирование SNP показало, что носительство аллеля rs386000‑C ассоциировано с увеличением экспрессии генов LILRA2, LILRB5, LILRA6, LILRP1 и TSEN34 и снижением экспрессии генов LILRA3 и LILRA5 в крови.

Заключение. В настоящем исследовании впервые выявлена ассоциация аллеля rs386000‑C гена LILRA3 с пониженным риском развития ОААНК. Дальнейшие исследования, в том числе экспериментальные, должны определить конкретные механизмы, посредством которых полиморфизм rs386000 гена LILRA3 вовлечен в молекулярные механизмы развития облитерирующего атеросклероза, а также природу пол-специфической ассоциации полиморфизма.

и.

1. Lusis AJ, Mar R, Pajukanta P. Genetics of atherosclerosis. Annual Review of Genomics and Human Genetics. 2004;5(1):189–218. DOI: 10.1146/annurev.genom.5.061903.175930

2. Aday AW, Matsushita K. Epidemiology of Peripheral Artery Disease and Polyvascular Disease. Circulation Research. 2021;128(12):1818– 32. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318535

3. Pedro-Botet J, Climent E, Benaiges D. Arteriosclerosis e inflamación. Nuevos enfoques terapéuticos. Medicina Clínica. 2020;155(6):256–62. DOI: 10.1016/j.medcli.2020.04.024

4. GWAS Catalog. [Internet] Available at: https://www.ebi.ac.uk/gwas/home

5. An H, Richardson A, Rajasekariah P, Zhong L, Fernando BSM, Macmillan A et al. Nuclear Leukocyte Immunoglobulin-like Receptor A3 Is Monomeric and Is Involved in Multiple Layers of Regulated Gene Expression and Translation. Journal of Proteome Research. 2021;20(6):3078–89. DOI: 10.1021/acs.jproteome.0c00946

6. Lazarenko V, Churilin M, Azarova Yu, Klyosova E, Bykanova M, Ob’edkova N et al. Comprehensive Statistical and Bioinformatics Analysis in the Deciphering of Putative Mechanisms by Which LipidAssociated GWAS Loci Contribute to Coronary Artery Disease. Biomedicines. 2022;10(2):259. DOI: 10.3390/biomedicines10020259

7. Bentley AR, Sung YJ, Brown MR, Winkler TW, Kraja AT, Ntalla I et al. Multi-ancestry genome-wide gene–smoking interaction study of 387,272 individuals identifies new loci associated with serum lipids. Nature Genetics. 2019;51(4):636–48. DOI: 10.1038/s41588019-0378-y

8. Hoffmann TJ, Theusch E, Haldar T, Ranatunga DK, Jorgenson E, Medina MW et al. A large electronic-health-record-based genome-wide study of serum lipids. Nature Genetics. 2018;50(3):401–13. DOI: 10.1038/s41588-018-0064-5

9. Willer CJ, Schmidt EM, Sengupta S, Peloso GM, Gustafsson S, Kanoni S et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nature Genetics. 2013;45(11):1274–83. DOI: 10.1038/ ng.2797

10. Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, Edmondson AC, Stylianou IM, Koseki M et al. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids. Nature. 2010;466(7307):707–13. DOI: 10.1038/nature09270

11. Jeemon P, Pettigrew K, Sainsbury C, Prabhakaran D, Padmanabhan S. Implications of discoveries from genome-wide association studies in current cardiovascular practice. World Journal of Cardiologyy. 2011;3(7):230–47. DOI: 10.4330/wjc.v3.i7.230

12. Grassmann F, Kiel C, Zimmermann ME, Gorski M, Grassmann V, Stark K et al. Genetic pleiotropy between age-related macular degeneration and 16 complex diseases and traits. Genome Medicine. 2017;9(1):29. DOI: 10.1186/s13073-017-0418-0

13. Du Y, Cui Y, Liu X, Hu F, Yang Y, Wu X et al. Contribution of Functional LILRA3, but Not Nonfunctional LILRA3, to Sex Bias in Susceptibility and Severity of Anti–Citrullinated Protein Antibody–Positive Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheumatology. 2014;66(4):822– 30. DOI: 10.1002/art.38308

14. Азарова Ю.Э., Клёсова Е.Ю., Сакали С.Ю., Ковалёв А.П. Вклад полиморфизма rs11927381 гена IGF2BP2 в патогенез сахарного диабета 2 типа. Научные результаты биомедицинских исследований. 2020;6(1):9-19. DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-1-0-2

15. Жабин С.Н., Дудченко С.С., Гавриков А.К., Гаврикова Д.И., Легостаева Т.Н., Иванов И.С. и др. Значимость генетических маркеров для диагностики и выбора хирургического лечения больных с хронической артериальной недостаточностью. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». 2019;(4):39-48. DOI: 10.21626/vestnik/2019-4/05

16. Oetting WS, Jacobson PA, Israni AK. Validation Is Critical for Genome-Wide Association Study–Based Associations. American Journal of Transplantation. 2017;17(2):318–9. DOI: 10.1111/ajt.14051

17. Hirayasu K, Arase H. Functional and genetic diversity of leukocyte immunoglobulin-like receptor and implication for disease associations. Journal of Human Genetics. 2015;60(11):703–8. DOI: 10.1038/jhg.2015.64

18. An H, Chandra V, Piraino B, Borges L, Geczy C, McNEIL HP et al. Soluble LILRA3, a Potential Natural Antiinflammatory Protein, Is Increased in Patients with Rheumatoid Arthritis and Is Tightly Regulated by Interleukin 10, Tumor Necrosis Factor-α, and Interferon-γ. The Journal of Rheumatology. 2010;37(8):1596–606. DOI: 10.3899/ jrheum.091119

19. Hirayasu K, Ohashi J, Tanaka H, Kashiwase K, Ogawa A, Takanashi M et al. Evidence for Natural Selection on Leukocyte Immunoglobulin-like Receptors for HLA Class I in Northeast Asians. The American Journal of Human Genetics. 2008;82(5):1075–83. DOI: 10.1016/j. ajhg.2008.03.012

20. An H, Lim C, Guillemin GJ, Vollmer-Conna U, Rawlinson W, Bryant K et al. Serum Leukocyte Immunoglobulin-Like Receptor A3 (LILRA3) Is Increased in Patients with Multiple Sclerosis and Is a Strong Independent Indicator of Disease Severity; 6.7kbp LILRA3 Gene Deletion Is Not Associated with Diseases Susceptibility. PLOS ONE. 2016;11(2):e0149200. DOI: 10.1371/journal. pone.0149200

21. Singaraja RR, Tietjen I, Hovingh GK, Franchini PL, Radomski C, Wong K et al. Identification of four novel genes contributing to familial elevated plasma HDL cholesterol in humans. Journal of Lipid Research. 2014;55(8):1693–701. DOI: 10.1194/jlr.M048710

22. Graham SE, Clarke SL, Wu K-HH, Kanoni S, Zajac GJM, Ramdas S et al. The power of genetic diversity in genome-wide association studies of lipids. Nature. 2021;600(7890):675–9. DOI: 10.1038/s41586-021-04064-3

23. Wu X, Cheng Q, Jiang H, Zhou M, Chen X, Wu H et al. LILRA3 is related to monocyte-derived dendritic cell maturation and activation. Iranian Journal of Basic Medical Sciences. 2021;24(2):196–202. DOI: 10.22038/ijbms.2020.50714.11555

24. Saigusa R, Winkels H, Ley K. T cell subsets and functions in atherosclerosis. Nature Reviews Cardiology. 2020;17(7):387–401. DOI: 10.1038/s41569-020-0352-5

25. Vallejo J, Cochain C, Zernecke A, Ley K. Heterogeneity of immune cells in human atherosclerosis revealed by scRNA-Seq. Cardiovascular Research. 2021;117(13):2537–43. DOI: 10.1093/cvr/cvab260

26. Terao C, Yoshifuji H, Matsumura T, Naruse TK, Ishii T, Nakaoka Y et al. Genetic determinants and an epistasis of LILRA3 and HLA-B*52 in Takayasu arteritis. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2018;115(51):13045–50. DOI: 10.1073/pnas.1808850115