Протективный эффект полиморфизмов rs2681472 и rs17249754 в гене ATP2B1 в отношении ишемической болезни сердца и гипертонической болезни нивелируется курением

Цель    Изучение связи однонуклеотидных полиморфизмов rs2681472 и rs17249754 в гене ATP2B1 с риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) и гипертонической болезни (ГБ) среди жителей Центральной России, а также анализ триггерной роли курения как фактора риска развития ИБС и ГБ у носителей полиморфных вариантов гена ATP2B1.
Материал и методы    В исследование включены образцы ДНК 1960 жителей Центральной России славянского происхождения, среди которых 1261 пациент с сердечно-сосудистыми заболеваниями и 699 здоровых лиц. Подавляющее большинство пациентов имели как ИБС, так и ГБ. Генотипирование выполнено по технологии iPLEX на геномном масс-спектрометре MassARRAY-4. Связь аллелей, генотипов и гаплотипов ATP2B1 с риском развития заболеваний рассчитана методом логистического регрессионного анализа c поправкой на пол и возраст.
Результаты    Носительство генотипов AG и GG (rs2681472) и генотипа GA (rs17249754) было ассоциировано с пониженным риском развития как ИБС (p=0,0057 и p=0,022 для rs2681472 и rs17249754 соответственно), так и ГБ (p=0,016 и p=0,036 соответственно). Редкие гаплотипы rs2681472G-rs17249754G и rs2681472A-rs17249754A были ассоциированы с пониженным риском развития ИБС (ОШ 0,22; 95 % ДИ: 0,11–0,46, p=0,0001) и ГБ (ОШ 0,22; 95 % ДИ: 0,10–0,47, p=0,0001). При анализе групп, стратифицированных по статусу курения, установлено, что у курильщиков исследованные полиморфные варианты не обладают защитными свойствами в отношении риска развития как ИБС, так и ГБ. Однако у некурящих лиц генотипы AG и GG rs2681472 (ОШ 0,62; 95 % ДИ: 0,47–0,80, p=0,0004) и GA rs17249754 (ОШ 0,61; 95 % ДИ: 0,47–0,81, p=0,0004) были ассоциированы с пониженным риском развития ИБС, а также ГБ (ОШ 0,63; 95 % ДИ: 0,48–0,83, p=0,0004 для rs2681472; ОШ 0,63; 95 % ДИ: 0,48–0,83, p=0,001 для rs17249754), равно как и носительство минорных аллелей rs2681472‑G и rs17249754‑A.
Заключение    Впервые установлено, что полиморфные варианты rs17249754 и rs2681472 гена ATP2B1 ассоциированы с пониженным риском развития ИБС и ГБ только у некурящих лиц.

1. Федеральная служба государственной статистики. Здравоохранение в России. 2021. Статистический сборник. - М.: Росстат, 2021. - 171с. Доступно на: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Zdravoohran-2021.pdf

2. Медведева М.В. Ассоциации полиморфных вариантов rs2305948 и rs1870377 гена рецептора фактора роста сосудистого эндотелия 2 типа (KDR) с риском развития ишемической болезни сердца. Научные результаты биомедицинских исследований. 2021;7(1):32-43. DOI: 10.18413/2658-6533-2020-7-1-0-3

3. Долженкова Е.М., Барышев А.С., Иванова Н.В., Бушуева О.Ю., Иванов В.П., Полоников А.В. Исследование взаимосвязи полиморфизмов -1612 5A/6A гена MMP3 и 2003G>A гена MMP9 c риском развития ишемической болезни сердца у русских жителей Центральной России. Человек и его здоровье. 2016;3:63-6. DOI: 10.21626/vestnik/2016-3/10

4. van der Harst P, Verweij N. Identification of 64 Novel Genetic Loci Provides an Expanded View on the Genetic Architecture of Coronary Artery Disease. Circulation Research. 2018;122(3):433–43. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312086

5. Gorre M, Rayabarapu P, Battini SR, Irgam K, Battini MR. Analysis of 61 SNPs from the CAD specific genomic loci reveals unique set of SNPs as significant markers in the Southern Indian population of Hyderabad. BMC Cardiovascular Disorders. 2022;22(1):148. DOI: 10.1186/s12872-022-02562-4

6. Long Y, Xia J, Chen S, Gao C, Liang G, He X et al. ATP2B1 gene Silencing Increases Insulin Sensitivity through Facilitating Akt Activation via the Ca2+/calmodulin Signaling Pathway and Ca2+ -associated eNOS Activation in Endothelial Cells. International Journal of Biological Sciences. 2017;13(9):1203–12. DOI: 10.7150/ijbs.19666

7. Xie M, Yuan S, Zeng Y, Zheng C, Yang Y, Dong Y et al. ATP2B1 gene polymorphisms rs2681472 and rs17249754 are associated with susceptibility to hypertension and blood pressure levels: A systema tic review and meta-analysis. Medicine. 2021;100(15):e25530. DOI: 10.1097/MD.0000000000025530

8. Takeuchi F, Akiyama M, Matoba N, Katsuya T, Nakatochi M, Tabara Y et al. Interethnic analyses of blood pressure loci in populations of East Asian and European descent. Nature Communications. 2018;9(1):5052. DOI: 10.1038/s41467-018-07345-0

9. Lu X, Wang L, Lin X, Huang J, Charles Gu C, He M et al. Genome-wide association study in Chinese identifies novel loci for blood pressure and hypertension. Human Molecular Genetics. 2015;24(3):865–74. DOI: 10.1093/hmg/ddu478

10. Sakaue S, Kanai M, Tanigawa Y, Karjalainen J, Kurki M, Koshiba S et al. A cross-population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes. Nature Genetics. 2021;53(10):1415–24. DOI: 10.1038/s41588-021-00931-x

11. Koyama S, Ito K, Terao C, Akiyama M, Horikoshi M, Momozawa Y et al. Population-specific and trans-ancestry genome-wide analyses identify distinct and shared genetic risk loci for coronary artery disease. Nature Genetics. 2020;52(11):1169–77. DOI: 10.1038/s41588-020-0705-3

12. Takeuchi F, Isono M, Yamamoto K, Yokota M, Akiyama K, Katsuya T et al. Heterogeneous Effects of Association Between Blood Pressure Loci and Coronary Artery Disease in East Asian Individuals. Circulation Journal. 2015;79(4):830–8. DOI: 10.1253/circj.CJ-14-0841

13. Nikpay M, Goel A, Won HH, Hall LM, Willenborg C, Kanoni S et al. A comprehensive 1000 Genomes–based genome-wide association metaanalysis of coronary artery disease. Nature Genetics. 2015;47(10):1121–30. DOI: 10.1038/ng.3396

14. Lieb W, Jansen H, Loley C, Pencina MJ, Nelson CP, Newton-Cheh C et al. Genetic Predisposition to Higher Blood Pressure Increases Coronary Artery Disease Risk. Hypertension. 2013;61(5):995–1001. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.00275

15. Маздорова Е.В., Максимов В.Н., Орлов П.С., Шахматов С.Г., Рябиков А.Н., Воевода М.И. и др. Анализ ассоциаций артериальной гипертензии с 16 генетическими маркерами, отобранными по данным полногеномных исследований. Артериальная гипертензия. 2022;28(1):46-57. DOI: 10.18705/1607-419X-2022-28-1-46-57

16. Sung YJ, Winkler TW, De Las Fuentes L, Bentley AR, Brown MR, Kraja AT et al. A Large-Scale Multi-ancestry Genome-wide Study Accounting for Smoking Behavior Identifies Multiple Significant Loci for Blood Pressure. The American Journal of Human Genetics. 2018;102(3):375–400. DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.01.015

17. Bushueva O.Yu. Single nucleotide polymorphisms in genes enco ding xenobiotic metabolizing enzymes are associated with predisposition to arterial hypertension. Research Results in Biomedicine. 2020;6(4):447–56. DOI: 10.18413/2658-6533-2020-6-4-0-1

18. Polonikov A, Bocharova I, Azarova I, Klyosova E, Bykanova M, Bushueva O et al. The Impact of Genetic Polymorphisms in Glutamate-Cysteine Ligase, a Key Enzyme of Glutathione Biosynthesis, on Ischemic Stroke Risk and Brain Infarct Size. Life. 2022;12(4):602. DOI: 10.3390/life12040602

19. Lazarenko V, Churilin M, Azarova Yu, Klyosova E, Bykanova M, Ob’edkova N et al. Comprehensive Statistical and Bioinformatics Analysis in the Deciphering of Putative Mechanisms by Which Lipid-Associated GWAS Loci Contribute to Coronary Artery Disease. Biomedicines. 2022;10(2):259. DOI: 10.3390/biomedicines10020259

20. Weng L, Taylor KD, Chen Y-DI, Sopko G, Kelsey SF, Bairey Merz CN et al. Genetic loci associated with nonobstructive coronary artery disease in Caucasian women. Physiological Genomics. 2016;48(1):12–20. DOI: 10.1152/physiolgenomics.00067.2015

21. Solé X, Guinó E, Valls J, Iniesta R, Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics. 2006;22(15):1928–9. DOI: 10.1093/bioinformatics/btl268

22. Gaemperli O, Liga R, Bhamra-Ariza P, Rimoldi O. Nicotine Addiction and Coronary Artery Disease: Impact of Cessation Interventions. Current Pharmaceutical Design. 2010;16(23):2586–97. DOI: 10.2174/138161210792062894

23. Wei B-L, Yin R-X, Liu C-X, Deng G-X, Guan Y-Z, Zheng P-F. CY-P17A1–ATP2B1 SNPs and Gene–Gene and Gene–Environment Interactions on Essential Hypertension. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2021;8:720884. DOI: 10.3389/fcvm.2021.720884

24. Wang Y, Zhang Y, Li Y, Zhou X, Wang X, Gao P et al. Common variants in the ATP2B1 gene are associated with hypertension and arterial stiffness in Chinese population. Molecular Biology Reports. 2013;40(2):1867–73. DOI: 10.1007/s11033-012-2242-3

25. Daily JW, Kim BC, Liu M, Park S. People with the major alleles of ATP2B1 rs17249754 increases the risk of hypertension in high ratio of sodium and potassium, and low calcium intakes. Journal of Human Hypertension. 2017;31(12):787–94. DOI: 10.1038/jhh.2017.72

26. Võsa U, Claringbould A, Westra H-J, Bonder MJ, Deelen P, Zeng B et al. Unraveling the polygenic architecture of complex traits using blood eQTL meta-analysis. Genomics. 2018. DOI: 10.1101/447367.