Анализ клинико-биохимических характеристик пациентов с генетически подтвержденной семейной гиперхолестеринемией

Цель    Сопоставить результаты клинического, лабораторного и генетического обследования пациентов с семейной гиперхолестеринемией (СГХС).

Материал и методы  Обследованы 112 пациентов, средний возраст 40,2±17,9 года, 49 мужчин. Анализ гена рецептора липопротеидов низкой плотности – ЛНП (LDLR) проводили у пациентов с оценкой по критериям Dutch LipidClinic Network (DLCN) ≥6 баллов. Поиск мутации гена LDLR выполняли с помощью анализа конформационного полиморфизма и последующего секвенирования ДНК отдельных экзонов гена LDLR.

Результаты   Средние показатели липидного состава крови: общий ХС 10,12±2,32 ммоль / л, ХС ЛНП 7,72±2,3 ммоль / л. Липоидная дуга роговицы выявлена у 15 % пациентов, сухожильные ксантомы – у 31,8 %, ксантелазмы век – у 5,3 %. Типы мутаций гена LDLR: миссенс-мутации – 42,8 %, мутации, приводящие к преждевременному окончанию синтеза белка, – 41,1 %, делеции / инсерции в рамке считывания – 16,1 %. У пациентов с ИБС по сравнению с пациентами без ИБС при наличии мутации в 4‑м экзоне выявлены достоверно более высокие уровни общий ХС (10,88±2,08 ммоль / л против 8,74±1,57 ммоль / л соответственно; р=0,001) и ХС ЛНП (8,60±2,14 ммоль / л против 6,62±1,79 ммоль / л соответственно; р=0,005). У пациентов с ИБС по сравнению с пациентами без ИБС и мутацией в 9‑м экзоне гена LDLR выше был только уровень ХС ЛНП (8,96±1,53 ммоль / л против 6,92±1,59 ммоль / л соответственно; р=0,022). При дифференцированном сравнении пациентов с ИБС в зависимости от выявленного типа мутаций гена LDLR с помощью логистической регрессии получены формулы расчета отношения шансов развития ИБС и инфаркта миокарда (ИМ) с учетом возраста пациента и исходного уровня ЛНП.

Заключение     Частота выявления типов мутаций гена LDLR: миссенс-мутации – 42,8 %, мутации, приводящие к преждевременному окончанию синтеза белка, – 41,1 %, делеции / инсерции в рамке считывания – 16,1 %. Показатели липидного состава крови не различались у пациентов в разных городах и с различными типами мутаций гена LDLR. Выявлены различия в показателях липидного состава крови в зависимости от типов мутаций у больных ИБС.

1. Berberich AJ, Hegele RA. The complex molecular genetics of familial hypercholesterolaemia. Nature Reviews Cardiology. 2019;16(1):9– 20. DOI: 10.1038/s41569-018-0052-6

2. Defesche JC, Gidding SS, Harada-Shiba M, Hegele RA, Santos RD, Wierzbicki AS. Familial hypercholesterolaemia. Nature Reviews Disease Primers. 2017;3(1):17093. DOI: 10.1038/nrdp.2017.93

3. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, Ginsberg HN, Masana L, Descamps OS et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. European Heart Journal. 2013;34(45):3478–90. DOI: 10.1093/eurheartj/eht273

4. Концевая А.В., Баланова Ю.А., Имаева А.Э., Худяков М.Б. Карпов О.И., Драпкина О.М. Экономический ущерб от гиперхолестеринемии на популяционном уровне в Российской Федерации. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2018;14(3):393-401. DOI: 10.20996/1819-6446-2018-14-3-393-401

5. Васильев В.Б., Захарова Ф.М., Богословская Т.Ю., Мандельштам М.Ю. Анализ спектра мутаций гена рецептора липопротеинов низкой плотности (LDLR) в России. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2022;26(3):319-26. DOI: 10.18699/VJGB-22-38

6. Hobbs HH, Brown MS, Goldstein JL. Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia. Human Mutation. 1992;1(6):445–66. DOI: 10.1002/humu.1380010602

7. Jensen HK, Jensen LG, Hansen PS, Faergeman O, Gregersen N. High sensitivity of the single-strand conformation polymorphism method for detecting sequence variations in the low-density lipoprotein receptor gene validated by DNA sequencing. Clinical Chemistry. 1996;42(8 Pt 1):1140–6. PMID: 8697568

8. Ershova AI, Meshkov AN, Bazhan SS, Storozhok MA, Efanov AY, Medvedeva IV et al. The prevalence of familial hypercholesterolemia in the West Siberian region of the Russian Federation: A substudy of the ESSE-RF. PLOS ONE. 2017;12(7):e0181148. DOI: 10.1371/journal.pone.0181148

9. Neefjes LA, ten Kate G-JR, Alexia R, Nieman K, Galema-Boers AJ, Langendonk JG et al. Accelerated subclinical coronary atherosclerosis in patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2011;219(2):721–7. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.09.052

10. Pang J, Poulter EB, Bell DA, Bates TR, Jefferson V-L, Hillis GS et al. Frequency of familial hypercholesterolemia in patients with earlyonset coronary artery disease admitted to a coronary care unit. Journal of Clinical Lipidology. 2015;9(5):703–8. DOI: 10.1016/j.jacl.2015.07.005

11. Krogh HW, Mundal L, Holven KB, Retterstol K. Patients with familial hypercholesterolaemia are characterized by presence of cardiovascular disease at the time of death. European Heart Journal. 2016;37(17):1398–405. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv602

12. Gidding SS, Ann Champagne M, de Ferranti SD, Defesche J, Ito MK, Knowles JW et al. The Agenda for Familial Hypercholesterolemia: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2015;132(22):2167–92. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000297

13. Sijbrands EJG, Westendorp RG, Defesche JC, de Meier PH, Smelt AH, Kastelein JJ. Mortality over two centuries in large pedigree with familial hypercholesterolaemia: family tree mortality study. BMJ. 2001;322(7293):1019–23. DOI: 10.1136/bmj.322.7293.1019

14. Мешков А.Н., Малышев П.П., Кухарчук В.В. Семейная гиперхолестеринемия в России: генетическая и фенотипическая характеристика. Терапевтический архив. 2009;81(9):23-8. PMID: 19827648.

15. Komarova TY, Korneva VA, Kuznetsova TY, Golovina AS, Vasilyev VB, Mandelshtam MY. Familial hypercholesterolemia mutations in Petrozavodsk: no similarity to St. Petersburg mutation spectrum. BMC Medical Genetics. 2013;14(1):128. DOI: 10.1186/1471-2350-14-128

16. Zakharova FM, Damgaard D, Mandelshtam MY, Golubkov VI, Nissen PH, Nilsen GG et al. Familial hypercholesterolemia in St.-Petersburg: the known and novel mutations found in the low density lipoprotein receptor gene in Russia. BMC Medical Genetics. 2005;6(1):6. DOI: 10.1186/1471-2350-6-6

17. Korneva VA, Kuznetsova TYu, Bogoslovskaya TYu, Polyakov DS, Vasilyev VB, Orlov AV et al. Cholesterol Levels in Genetically Determined Familial Hypercholesterolaemia in Russian Karelia. Cholesterol. 2017;2017:9375818. DOI: 10.1155/2017/9375818

18. Захарова Ф.М., Голубков В.И., Мандельштам М.Ю., Липовецкий Б.М., Гайцхоки В.С. Идентификация новой миссенс-мутации G571E, новой молчащей мутации Н229Н, нонсенс-мутации С74Х и четырех однонуклеотидных полиморфизмов в гене рецептора липопротеидов низкой плотности у пациентов с семейной гиперхолестеринемией в Санкт-Петербурге. Биоорганическая химия. 2001;27(5):393-6.

19. Miroshnikova V, Romanova O, Ivanova O, Fedyakov M, Panteleeva A, Barbitoff Y et al. Identification of novel variants in the LDLR gene in Russian patients with familial hypercholesterolemia using targeted sequencing. Biomedical Reports. 2020;14(1):15. DOI: 10.3892/br.2020.1391

20. Perez de Isla L, Alonso R, Mata N, Fernandez-Perez C, Muniz O, Diaz-Diaz JL et al. Predicting Cardiovascular Events in Familial Hypercholesterolemia: The SAFEHEART Registry (Spanish Familial Hypercholesterolemia Cohort Study). Circulation. 2017;135(22):2133–44. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024541

21. Ference BA, Graham I, Tokgozoglu L, Catapano AL. Impact of Lipids on Cardiovascular Health. Journal of the American College of Cardiology. 2018;72(10):1141–56. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.06.046

22. Allard MD, Saeedi R, Yousefi M, Frohlich J. Risk stratification of patients with familial hypercholesterolemia in a multi-ethnic cohort. Lipids in Health and Disease. 2014;13(1):65. DOI: 10.1186/1476-511X-13-65

23. Ray KK, Hovingh GK. Familial hypercholesterolaemia: a common disease. European Heart Journal. 2016;37(17):1395–7. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw130