Взаимосвязь маркеров острой фазы воспаления, параметров липидного состава крови и внутрисердечной гемодинамики на фоне химиотерапии у больных множественной миеломой

Цель    Оценка в пилотном исследовании динамики клинического состояния, показателей острой фазы воспаления, параметров липидного состава крови, внутрисердечной гемодинамики, нарушения ритма / проводимости сердца у пациентов, не являющихся кандидатами на аутологичную трансплантацию гемопоэтическими стволовыми клетками, на фоне трех бортезомибсодержащих курсов химиотерапии (VCD) с последующим корелляционным анализом.

Материал и методы  В пилотное исследование включены 20 пациентов с диагнозом множественной миеломы, не являющихся кандидатами на аутологичную трансплантацию гемопоэтическими стволовыми клетками, которым было проведено 3 курса химиотерапии по программе VCD (бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон). До и после специфической терапии всем участникам помимо обязательных обследований проведены исследование липидного состава крови, трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ), суточное мониторирование электрокардиограммы (ЭКГ) по Холтеру.

Результаты   После проведения трех бортезомибсодержащих курсов химиотерапии у пациентов исследуемой группы выявлено достоверное увеличение нейтрофильно-лимфоцитарного отношения – НЛО (1,6±0,2 и 2,5±0,4; р=0,05), повышение уровня холестерина (4,8±1,1 и 5,6±1,1 ммоль / л; р=0,05), уровня липопротеидов низкой плотности (2,8±0,4 и 3,5±0,8 ммоль / л; р=0,02). При сравнении динамики параметров внутрисердечной гемодинамики критерии развития истинной кардиотоксичности не достигнуты, однако отмечена тенденция к появлению / прогрессированию диастолической дисфункции миокарда. Клинически значимых нарушений ритма / проводимости также не зарегистрировано. По результатам корреляционного анализа до начала химиотерапии установлены статистически значимые прямые сильные корреляции между уровнем С-реактивного белка и объемами левого предсердия – ЛП (r=0,793; p=0,006), правого предсердия – ПП (r=0,857; p=0,002), конечным диастолическим размером (КДР) ЛЖ (r=0,589; p=0,043), конечным диастолическим объемом (КДО) ЛЖ (r=0,726; p=0,017). После специфического лечения выявлены достоверные средней силы и сильные корреляции между НЛО и КДО (r= –0,673; p=0,033), НЛО и конечным систолическим объемом (КСО) (r= –0,710; p=0,021) соответственно. Выявлена статистически значимая прямая сильная связь между дозой бортезомиба, рассчитанной на одно введение, и уровнем триглицеридов в сыворотке крови после терапии (r=0,78; p=0,05); между однократной дозой бортезомиба и показателями внутрисердечной гемодинамики: ЛП (r=0,71; p=0,026), ПП (r=0,74; p=0,014), КДР (r=0,837; p=0,003), КДО (r=0,749; p=0,013), КСО (r=0,553; p=0,049).

Заключение     Впервые у больных множественной миеломой проведена комплексная оценка динамики липидного состава крови, внутрисердечной гемодинамики и нарушений ритма / проводимости сердца на фоне бортезомибсодержащих курсов противоопухолевой терапии и проведен корреляционный анализ с уровнем маркеров острой фазы воспаления. Несмотря на то что в период наблюдения истинной кардиотоксичности клинически значимых сердечно-сосудистых осложнений не зарегистрировано, выявленные взаимосвязи могут свидетельствовать о потенциальной роли активности системного воспаления в ремоделировании миокарда у исследуемой когорты больных.

1. World Health Organisation. International Agency for Research on Cancer. Cancer today. [Internet] Available at: http://gco.iarc.fr/today/home

2. Cowan AJ, Allen C, Barac A, Basaleem H, Bensenor I, Curado MP et al. Global Burden of Multiple Myeloma: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. JAMA Oncology. 2018;4(9):1221–7. DOI: 10.1001/jamaoncol.2018.2128

3. Vinogradova O.Yu., Ptushkin V.V., Chernikov M.V., Kochkareva Yu.B., Zherebtsova V.A. Epidemiology of multiple myeloma in city Moscow. Therapeutic Archive. 2019;91(7):83–92. [Russian: Виноградова О.Ю., Птушкин В.В., Черников М.В., Кочкарева Ю.В., Жеребцова В.А. Эпидемиология множественной миеломы в городе Москве. Терапевтический архив. 2019;91(7):83-92]. DOI: 10.26442/00403 660.2019.07.000305

4. Hemminki K, Försti A, Houlston R, Sud A. Epidemiology, genetics and treatment of multiple myeloma and precursor diseases. International Journal of Cancer. 2021;149(12):1980–96. DOI: 10.1002/ijc.33762

5. Joshua DE, Bryant C, Dix C, Gibson J, Ho J. Biology and therapy of multiple myeloma. Medical Journal of Australia. 2019;210(8):375–80. DOI: 10.5694/mja2.50129

6. Mendeleeva L.P., Votyakova O.M., Pokrovskaya O.S., Rekhtina I.G., Darskaya E.I., Galtseva I.V. et al. National clinical recommendations on diagnosis and treatment of multiple myeloma. Hematology and Transfusiology. 2016;61(1 Suppl 2):1–24. [Russian: Менделеева Л.П., Вотякова О.М., Покровская О.С., Рехтина И.Г., Дарская Е.И., Гальцева И.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы. Гематология и трансфузиология. 2016;61(1 Прил 2):1-24]. DOI: 10.18821/0234-5730-2016-61-1

7. Willis MS, Patterson C. Proteotoxicity and Cardiac Dysfunction – Alzheimer’s Disease of the Heart? New England Journal of Medicine. 2013;368(5):455–64. DOI: 10.1056/NEJMra1106180

8. Heckmann MB, Doroudgar S, Katus HA, Lehmann LH. Cardiovascular adverse events in multiple myeloma patients. Journal of Thoracic Disease. 2018;10(Suppl 35):S4296–305. DOI: 10.21037/jtd.2018.09.87

9. Hasinoff BB, Patel D, Wu X. Molecular Mechanisms of the Cardiotoxicity of the Proteasomal-Targeted Drugs Bortezomib and Carfilzomib. Cardiovascular Toxicology. 2017;17(3):237–50. DOI: 10.1007/s12012-016-9378-7

10. Siegel D, Martin T, Nooka A, Harvey RD, Vij R, Niesvizky R et al. Integrated safety profile of single-agent carfilzomib: experience from 526 patients enrolled in 4 phase II clinical studies. Haematologica. 2013;98(11):1753–61. DOI: 10.3324/haematol.2013.089334

11. Atrash S, Tullos A, Panozzo S, Bhutani M, Van Rhee F, Barlogie B et al. Cardiac complications in relapsed and refractory multiple myeloma patients treated with carfilzomib. Blood Cancer Journal. 2015;5(1):e272. DOI: 10.1038/bcj.2014.93

12. Lyon AR, Dent S, Stanway S, Earl H, Brezden‐Masley C, Cohen‐Solal A et al. Baseline cardiovascular risk assessment in cancer patients scheduled to receive cardiotoxic cancer therapies: a position statement and new risk assessment tools from the Cardio-Oncology Study Group of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology in collaboration with the International Cardio-Oncology Society. European Journal of Heart Failure. 2020;22(11):1945–60. DOI: 10.1002/ejhf.1920

13. Vasyuk Yu.A., Gendlin G.E., Emelina E.I., Shupenina E.Yu., Ballyuzek M.F., Barinova I.V. et al. Сonsensus statement of Russian experts on the prevention, diagnosis and treatment of cardiotoxicity of anticancer therapy. Russian Journal of Cardiology. 2021;26(9):152–233. [Russian: Васюк Ю.А., Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Шупенина Е.Ю., Баллюзек М.Ф., Баринова И.В. и др. Согласованное мнение Российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии. Российский кардиологический журнал. 2021;26(9):152-233]. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4703

14. Alfaddagh A, Martin SS, Leucker TM, Michos ED, Blaha MJ, Lowenstein CJ et al. Inflammation and cardiovascular disease: From mechanisms to therapeutics. American Journal of Preventive Cardiology. 2020;4:100130. DOI: 10.1016/j.ajpc.2020.100130

15. Raggi P, Genest J, Giles JT, Rayner KJ, Dwivedi G, Beanlands RS et al. Role of inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis and therapeutic interventions. Atherosclerosis. 2018;276:98–108. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.07.014

16. Hussain A, Ballantyne CM. New Approaches for the Prevention and Treatment of Cardiovascular Disease: Focus on Lipoproteins and Inflammation. Annual Review of Medicine. 2021;72(1):431–46. DOI: 10.1146/annurev-med-100119-013612

17. Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975;36(3):842–54. DOI: 10.1002/1097-0142(197509)36:3<842::aidcncr2820360303>3.0.co;2-u

18. Avgerinos KI, Spyrou N, Mantzoros CS, Dalamaga M. Obesity and cancer risk: Emerging biological mechanisms and perspectives. Metabolism. 2019;92:121–35. DOI: 10.1016/j.metabol.2018.11.001

19. Ogura M, Ayaori M, Terao Y, Hisada T, Iizuka M, Takiguchi S et al. Proteasomal Inhibition Promotes ATP-Binding Cassette Transporter A1 (ABCA1) and ABCG1 Expression and Cholesterol Efflux From Macrophages In Vitro and In Vivo. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2011;31(9):1980–7. DOI: 10.1161/ATVBAHA. 111.228478

20. MacLeod C, Hadoke PWF, Nixon M. Glucocorticoids: Fuelling the Fire of Atherosclerosis or Therapeutic Extinguishers? International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(14):7622. DOI: 10.3390/ijms22147622

21. Budanova D.A. Assessment of the cardiotoxic effect of indolent type lymphomas by the dynamics of markers of early myocardial damage and indicators of endothelial dysfunction. Autoref. dis. ... candidate of medical sciences. Moscow. 2021. Av. at: https://www.dissercat.com/content/otsenka-kardiotoksicheskogo-effekta-khimioterapii-limfom-indolentnogo-tipa-po-dinamike-marke. [Russian: Буданова Д.А. Оценка кардиотоксического эффекта лимфом индолентного типа по динамике маркеров раннего повреждения миокарда и показателей эндотелиальной дисфункции. Автореф. дис. …канд. мед. наук. М., 2021. Доступно на: https://www.dissercat.com/content/otsenka-kardiotoksicheskogo-effekta-khimioterapii-limfomindolentnogo-tipa-po-dinamike-marke]

22. Iqubal A, Iqubal MK, Sharma S, Ansari MohdA, Najmi AK, Ali SM et al. Molecular mechanism involved in cyclophosphamide-induced cardiotoxicity: Old drug with a new vision. Life Sciences. 2019;218:112–31. DOI: 10.1016/j.lfs.2018.12.018

23. Zamorano JL, Lancellotti P, Rodriguez Muñoz D, Aboyans V, Asteggiano R, Galderisi M et al. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines: The Task Force for cancer treatments and cardiovascular toxicity of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2016;37(36):2768–801. DOI: 10.1093/eurheartj/ehw211

24. Cornell RF, Ky B, Weiss BM, Dahm CN, Gupta DK, Du L et al. Prospective Study of Cardiac Events During Proteasome Inhibitor Therapy for Relapsed Multiple Myeloma. Journal of Clinical Oncology. 2019;37(22):1946–55. DOI: 10.1200/JCO.19.00231

25. de Jong MME, Kellermayer Z, Papazian N, Tahri S, Hofste Op Bruinink D, Hoogenboezem R et al. The multiple myeloma microenvironment is defined by an inflammatory stromal cell landscape. Nature Immunology. 2021;22(6):769–80. DOI: 10.1038/s41590-021-00931-3

26. Lorenzatti AJ, Servato ML. New evidence on the role of inflammation in CVD risk. Current Opinion in Cardiology. 2019;34(4):418–23. DOI: 10.1097/HCO.0000000000000625