Упреждающая противовоспалительная терапия колхицином в лечении продвинутых стадий новой коронавирусной инфекции. Первые результаты исследования КОЛОРИТ

Актуальность Течение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) непредсказуемо и в ряде случаев проявляется нарастающим воспалением, вплоть до появления цитокинового шторма и необратимого прогрессирования острого респираторного синдрома, чреватого гибелью пациентов. Исходя из этого, серьезным и не до конца решенным вопросом остается необходимость упреждающей противовоспалительной терапии у больных с COVID-19 и вирусной пневмонией, у которых к 7–9‑му дню болезни сохраняются признаки воспаления: повышенный С-реактивный белок (СРБ) >60 мг / дл и, как минимум, два из четырех клинических признаков: лихорадка >37,5⁰C; не проходящий кашель; одышка c ЧДД >20 / мин и / или сниженная сатурация кислорода <94 % при дыхании атмосферным воздухом. Нами было запланировано и проспективное рандомизируемое исследование КОЛОРИТ (КОЛхицин прОтив Руксолитиниба И секукинумаба в оТкрытом проспективном рандомизируемом исследовании у пациентов с COVID-19 [КОЛОРИТ]). В настоящей работе мы представляем данные сравнения пациентов, получавших колхицин с теми, кто не получал специфической противовоспалительной терапии. Результаты сравнения колхицина, руксолитиниба и секукинумаба будут представлены позднее.
Цель Сравнение эффективности и безопасности применения колхицина по сравнению с ведением пациентов с COVID-19 без специфической противовоспалительной терапии.
Материал и методы Исходно в группу контроля предполагалось рандомизировать 20 человек, однако в дальнейшем в связи с опасностью резкого ухудшения состояния пациентов при отсутствии противовоспалительного лечения набор в группу контроля был прекращен после включения в нее 5 пациентов. Поэтому в группу контроля были добавлены 17 пациентов, не получавших противовоспалительной терапии, проходивших лечение в МНОЦ МГУ им. М. В. Ломоносова до начала исследования. Эффект оценивался через 12 дней после включения или при выписке если она произошла ранее 12‑го дня. Первичной конечной точкой исследования была динамика баллов по шкале ШОКС-КОВИД, включающей оценку клинического состояния, степень поражения легочной ткани по КТ, выраженность системного воспаления (динамика СРБ) и риск тромботических осложнений (D-димер) [1].
Результаты В группе лечения колхицином медиана баллов по ШОКС снизилась с 8 до 2 баллов (р=0,017), со средней до легкой степени. В группе контроля изменение баллов по ШОКС-КОВИД было минимальным, статистически не значимым. Лечение больных с COVID-19 колхицином сопровождалось быстрым снижением и нормализацией величины СРБ (с 99,4 до 4,2 мг / дл, р<0,001). В группе контроля снижение СРБ было умеренным, статистически не значимым, достигнутый к концу периода наблюдения уровень 22,8 мг / дл, по‑прежнему более чем в 4 раза превышал норму. Прирост отношения лимфоциты / СРБ, наиболее информативного критерия воспаления, в группе лечения колхицином составил 393 ед. против 54 ед. в группе контроля (р=0,003). После лечения в группе контроля этот показатель составил 60,8 ед., что ниже уровня в 100 ед., считающегося безопасным в плане прогрессирования системного воспаления. Различия с показателем 427 ед. в группе лечения колхицином были высоко значимыми (р=0,003). Выраженное и быстрое снижение факторов воспаления в группе лечения колхицином сопровождалось уменьшением потребности в кислородной поддержке с 14 (66,7 %) до 2 (9,5 %). В группе контроля без противовоспалительной терапии число больных, требовавших кислородной поддержки, не менялось и оставалось равным 50 %. Отмечалась тенденция к более коротким срокам госпитализации в группе специфической противовоспалительной терапии – 13 дней, по сравнению с группой контроля – 17,5 дней (р=0,079). Кроме того, в группе контроля умерли два пациента, в группе лечения колхицином таких случаев не было. В группе, принимавших колхицин, у одного пациента диагностировался тромбоз глубоких вен с повышением D-димера до 5,99 мкг / мл, который разрешился до выписки.
Выводы Колхицин в дозе 1 мг 1–3 дня с последующим лечением в дозе 0,5 мг / сут. в течение 14 дней эффективен в качестве упреждающей противовоспалительной терапии госпитализированных пациентов с COVID-19 и вирусной пневмонией. Ведение подобных пациентов без упреждающей противовоспалительной терапии, вероятнее всего, не обосновано и чревато ухудшением течения COVID-19. Хотя, учитывая небольшой размер исследования, полученные результаты должны трактоваться с осторожностью.

1. Мареев В.Ю., Беграмбекова Ю.Л., Мареев Ю.В. Как оценивать результаты лечения больных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19)? Шкала Оценки Клинического Состояния (ШОКС– КОВИД). Кардиология. 2020;60(11):35-41. DOI: 10.18087/cardio.2020.11.n1439

2. Johns Hopkins Coronavirus Resource Center. Mortality Analyses. [Internet] Available at: https://coronavirus.jhu.edu/data/mortality

3. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Акопян Ж.А., Плисюк А.Г. и др. Возможности комбинированной терапии на раннем этапе течения новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Разбор клинических случаев и дизайн исследования: Бромгексин И Спиронолактон для лечения КоронаВирусной Инфекции, Требующей госпитализации (БИСКВИТ). Кардиология. 2020;60(8):4–15. DOI: 10.18087/cardio.2020.8.n1307

4. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Плисюк А.Г., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Акопян Ж.А. и др. Результаты открытого проспективного контролируемого сравнительного исследования по лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19): Бромгексин И Спиронолактон для лечения КоронаВирусной Инфекции, Требующей госпитализации (БИСКВИТ). Кардиология. 2020;60(11):4-15. DOI: 10.18087/cardio.2020.11.1440

5. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Акопян Ж.А., Мацкеплишвили С.Т., Плисюк А.Г. и др. Упреждающая противовоспалительная и антикоагулянтная терапия в лечении продвинутых стадий новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Разбор клинических случаев и дизайн исследования: колхицин против руксолитиниба и секукинумаба в открытом проспективном рандомизируемом исследовании у пациентов с COVID-19 (КОЛОРИТ). Кардиология. 2020;60(9):4-21. DOI: 10.18087/cardio.2020.9.n1338

6. Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Павликова Е.П., Мацкеплишвили С.Т., Краснова Т.Н., Малахов П.С. и др. Пульс-терапия стероидными гормонами больных с коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК). Кардиология. 2020;60(6):15-29. DOI: 10.18087/cardio.2020.6.n1226

7. FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, Brignardello‐Petersen R, Guyatt G, Abeles AM et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care & Research. 2020;72(6):744–60. DOI: 10.1002/acr.24180

8. Киселев Ю.Ю., Матвеев А.В., Сычев Д.А. Возможность и перспективы применения препарата колхицин у пациентов с COVID-19. Качественная Клиническая Практика. 2020;4S:71-4. DOI: 10.37489/2588-0519-2020-S4-71-74

9. Tardif J-C, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP et al. Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. New England Journal of Medicine. 2019;381(26):2497–505. DOI: 10.1056/NEJMoa1912388

10. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TSJ et al. Colchicine in Patients with Chronic Coronary Disease. New England Journal of Medicine. 2020;383(19):1838–47. DOI: 10.1056/NEJMoa2021372

11. Demidowich AP, Davis AI, Dedhia N, Yanovski JA. Colchicine to decrease NLRP3-activated inflammation and improve obesity-related metabolic dysregulation. Medical Hypotheses. 2016; 92:67–73. DOI: 10.1016/j.mehy.2016.04.039

12. Yang M, Lv H, Liu Q, Zhang L, Zhang R, Huang X et al. Colchicine Alleviates Cholesterol Crystal-Induced Endothelial Cell Pyroptosis through Activating AMPK/SIRT1 Pathway. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2020; 2020:9173530. DOI: 10.1155/2020/9173530

13. Martínez GJ, Celermajer DS, Patel S. The NLRP3 inflammasome and the emerging role of colchicine to inhibit atherosclerosis-associated inflammation. Atherosclerosis. 2018; 269:262–71. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.12.027

14. Brunetti L, Diawara O, Tsai A, Firestein BL, Nahass RG, Poiani G et al. Colchicine to Weather the Cytokine Storm in Hospitalized Patients with COVID-19. Journal of Clinical Medicine. 2020;9(9):2961. DOI: 10.3390/jcm9092961

15. Montealegre-Gómez G, Garavito E, Gómez-López A, Rojas-Villarraga A, Parra-Medina R. Colchicine: A potential therapeutic tool against COVID-19. Experience of 5 patients. Reumatología Clínica. 2020; [Epub ahead of print]. DOI: 10.1016/j.reuma.2020.05.001

16. Lu Y, Chen J, Xiao M, Li W, Miller DD. An Overview of Tubulin Inhibitors That Interact with the Colchicine Binding Site. Pharmaceutical Research. 2012;29(11):2943–71. DOI: 10.1007/s11095-012-0828-z

17. Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, Siasos GD, Giotaki SG, Gargalianos P et al. Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized with Coronavirus Disease 2019: The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial. JAMA Network Open. 2020;3(6): e2013136. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2020.13136

18. University of Oxford. Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04381936. Av. at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04381936. 2021.

19. U.S. National Library of Medicine. Anti-Coronavirus Therapies to Prevent Progression of COVID-19, a Randomized Trial. ClinicalTrials. gov Identifier: NCT04324463. Av. at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04324463. 2020.

20. Tardif J-C, Bouabdallaoui N, L’Allier PL, Gaudet D, Shah B, Pillinger MH et al. Efficacy of Colchicine in Non-Hospitalized Patients with COVID-19. Av. at: http://medrxiv.org/lookup/doi/10.1101/2021.01.26.21250494. 2021.

21. Lomonosov Moscow State University Medical Research and Educational Center. COLchicine Versus Ruxolitinib and Secukinumab In Open Prospective Randomized Trial (COLORIT). ClinicalTrials. gov Identifier: NCT04403243. Av. at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04403243. 2020.

22. Lagunas-Rangel FA. Neutrophil-to-lymphocyte ratio and lymphocyte-to-C-reactive protein ratio in patients with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A meta-analysis. Journal of Medical Virology. 2020;92(10):1733–4. DOI: 10.1002/jmv.25819

23. Royal College of Physicians. National Early Warning Score (NEWS) 2. 2017. [Internet] Available at: https://www.rcplondon.ac.uk/projects/outputs/national-early-warning-score-news-2

24. Liao X, Wang B, Kang Y. Novel coronavirus infection during the 2019–2020 epidemic: preparing intensive care units—the experience in Sichuan Province, China. Intensive Care Medicine. 2020;46(2):357–60. DOI: 10.1007/s00134-020-05954-2

25. Landray M. Colchicine for non-hospitalised pts with COVID-19. Av. at: https://twitter.com/MartinLandray/status/1354505388582981632?s=08. 2021.

26. Ullah W, Basyal B, Tariq S, Almas T, Saeed R, Roomi S et al. Lymphocyte-to-C-Reactive Protein Ratio: A Novel Predictor of Adverse Outcomes in COVID-19. Journal of Clinical Medicine Research. 2020;12(7):415–22. DOI: 10.14740/jocmr4227

27. Kong M, Zhang H, Cao X, Mao X, Lu Z. Higher level of neutrophil-tolymphocyte is associated with severe COVID-19. Epidemiology and Infection. 2020;148: e139. DOI: 10.1017/S0950268820001557

28. Karataş MB, İpek G, Onuk T, Güngör B, Durmuş G, Çanga Y et al. Assessment of Prognostic Value of Neutrophil to Lymphocyte Ratio and Platelet to Lymphocyte Ratio in Patients with Pulmonary Embolism. Acta Cardiologica Sinica. 2016;32(3):313–20. DOI: 10.6515/acs20151013a

29. Zhang Y, Wu W, Du M, Luo W, Hou W, Shi Y et al. Neutrophil-toLymphocyte Ratio may Replace Chest Computed Tomography to Reflect the Degree of Lung Injury in Patients with Corona Virus Disease 2019 (COVID-19). Av. at: https://www.researchsquare.com/article/rs-23201/v1. DOI: 10.21203/rs.3.rs-23201/v1. 2020.

30. Feng Z, Yu Q, Yao S, Luo L, Zhou W, Mao X et al. Early prediction of disease progression in COVID-19 pneumonia patients with chest CT and clinical characteristics. Nature Communications. 2020;11(1):4968. DOI: 10.1038/s41467-020-18786-x

31. Вернадский Р.Ю., Медведева А.А., Гарбуков Е.Ю., Синилкин И.Г., Брагина О.Д., Зельчан Р.В. и др. Метаболическая визуализация рака молочной железы методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99mTc1-тио-d-глюкозой. Российский Электронный Журнал Лучевой Диагностики. 2019;9(4):82-96. DOI: 10.21569/2222-7415-2019-9-4-82-96

32. Zhao W, Zhong Z, Xie X, Yu Q, Liu J. CT Scans of Patients with 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia. Theranostics. 2020;10(10):4606–13. DOI: 10.7150/thno.45016

33. Li R, Liu G, Huang X, Jia C, Xia Z, Song W et al. Dynamic changes in clinical and CT characteristics of COVID-19 cases with different exposure histories: a retrospective study. BMC Infectious Diseases. 2020;20(1):567. DOI: 10.1186/s12879-020-05306-x

34. Камалов А.А., Мареев В.Ю., Орлова Я.А., Плисюк А.Г., Акопян Ж.А., Мареев Ю.В. и др. Открытое сравнительное контролируемое исследование по применению гидроксихлорохина для лечения больных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19). Кардиология. 2021;61(2): (в печати). DOI: 10.18087/cardio.2021.61(2).n1548