Факторы прогрессирования и развития атеросклероза при ревматоидном артрите

Цель    Определить в проспективном наблюдении факторы прогрессирования атеросклеротического поражения сосудов у больных ревматоидным артритом (РА).

Материал и методы  В проспективное исследование включены 124 пациента с РА и подозрением на ишемическую болезнь сердца (ИБС), а также 30 пациентов с ИБС без системных заболеваний (группа сравнения), средний возраст составил 58 [52; 63] лет. При включении в исследование и через 3 года наблюдения всем больным РА проведено клинико-инструментальное обследование согласно европейским и российским рекомендациям по диагностике и лечению стабильной ИБС (2013), включая коронарографию по показаниям. Всем пациентам с РА и в группе сравнения проведена оценка факторов риска (ФР), таких как артериальная гипертензия, курение, избыточная масса тела, отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), сахарный диабет, дислипидемия. Оценивались результаты лабораторных исследований: общий и биохимический анализы крови, включая уровень общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП), триглицеридов (ТГ), ревматоидный фактор (РФ), антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ). Провоспалительные цитокины – интерлейкин (ИЛ)-1‑бета, ИЛ-6, альфа-фактор некроза опухоли (альфа-ФНО) оценивали у больных РА однократно через 3 года наблюдения.

Результаты   ФР развития ССЗ встречались с одинаковой частотой у пациентов с РА и в группе сравнения. Медиана длительности РА до включения в исследование составляла 11 лет, индекса DAS28 – 3,8 балла. Дислипидемия за счет повышения уровней ОХС, ХС ЛНП и ХС ЛВП исходно чаще выявлялась при РА. Целевой уровень ХС ЛНП (<1,8 ммоль / л) был достигнут только у 3 (10 %) больных группы сравнения и 10 (8 %) больных РА. В группе больных РА уровни показателей воспаления были выше: вч-СРБ (0,75 мг / дл против 0,16 мг / дл; p<0,05) и СОЭ (15 мм / ч против 11,5 мм / ч; p<0,05). У больных РА исходно атеросклеротические бляшки со стенозом сонных артерий (СА) 20 % и более выявлены у 94 (77 %) больных, у 3 из них стеноз СА превышал 50 %. У больных РА часто выявлялись неизмененные или малоизмененные коронарные артерии (КА) в 47 % случаев, и реже – гемодинамически значимое многососудистое атеросклеротическое поражение КА у 7 % пациентов против 57 % в группе сравнения. У 21 (23 %) из 94 больного РА через 37,5 мес отмечено прогрессирование атеросклероза в КА и / или СА: 12 (13 %) больных РА имели только прогрессирование атеросклероза СА, 7 (8 %) – только прогрессирование атеросклероза КА, 2 (2 %) – одновременное прогрессирование атеросклероза СА и КА. Сформированы 2 группы пациентов с РА: с прогрессированием атеросклероза (n=21) и без прогрессирования атеросклероза (n=69). ФР развития / прогрессирования атеросклероза у больных РА были курение, отягощенная по ССЗ наследственность и длительность заболевания. Уровни липидов не различались. Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1‑бета, ИЛ-6, альфа-ФНО) были выше у больных РА с прогрессированием атеросклероза. Влияние противоревматической терапии на прогрессирование атеросклероза не выявлено.

Заключение     Прогрессирование атеросклероза при РА сохраняется при низкой и умеренной степени активности заболевания на фоне противоревматической и гиполипидемической терапии. Развитие атеросклероза при этом заболевании определяется липидными, воспалительными и иммунологическими нарушениями.

1. Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология: национальное руководство. – М.: ГЭОТАРМедиа; 2008. – 714с. ISBN 978-5-9704-0672-4

2. Yazdanyar A, Wasko MC, Kraemer KL, Ward MM. Perioperative allcause mortality and cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis: Comparison with unaffected controls and persons with diabetes mellitus. Arthritis & Rheumatism. 2012;64(8):2429–37. DOI: 10.1002/art.34428

3. Ranganath VK, Maranian P, Elashoff DA, Woodworth T, Khanna D, Hahn T et al. Comorbidities are associated with poorer outcomes in community patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2013;52(10):1809–17. DOI: 10.1093/rheumatology/ket224

4. Meune C, Touze E, Trinquart L, Allanore Y. Trends in cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis over 50 years: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Rheumatology. 2009;48(10):1309–13. DOI: 10.1093/rheumatology/kep252

5. Semb AG, Kvien TK, Aastveit AH, Jungner I, Pedersen TR, Walldius G et al. Lipids, myocardial infarction and ischaemic stroke in patients with rheumatoid arthritis in the Apolipoprotein-related Mortality RISk (AMORIS) Study. Annals of the Rheumatic Diseases. 2010;69(11):1996–2001. DOI: 10.1136/ard.2009.126128

6. Boyer J-F, Gourraud P-A, Cantagrel A, Davignon J-L, Constantin A. Traditional cardiovascular risk factors in rheumatoid arthritis: A meta-analysis. Joint Bone Spine. 2011;78(2):179–83. DOI: 10.1016/j.jbspin.2010.07.016

7. Choy E, Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions. Annals of the Rheumatic Diseases. 2009;68(4):460–9. DOI: 10.1136/ard.2008.101964

8. Corrigendum to: ‘2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias’. European Heart Journal. 2018;39(15):1254. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx180

9. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. European Heart Journal. 2020;41(1):111–88. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz455

10. Karlson EW, Chibnik LB, Tworoger SS, Lee I-M, Buring JE, Shadick NA et al. Biomarkers of inflammation and development of rheumatoid arthritis in women from two prospective cohort studies. Arthritis & Rheumatism. 2009;60(3):641–52. DOI: 10.1002/art.24350

11. Libby P. Vascular biology of atherosclerosis: overview and state of the art. The American Journal of Cardiology. 2003;91(3A):3A-6A. DOI: 10.1016/S0002-9149(02)03143-0

12. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Писарев В.В., Мач Э.С., Насонов Е.Л. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2009;3:4-1.

13. Кондратьева Л.В, Попкова Т.В., Насонов Е.Л. Метаболический синдром при ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2013;51(3):302-12

14. Papadopoulos NG, Alamanos Y, Voulgari PV, Epagelis EK, Tsifetaki N, Drosos AA. Does cigarette smoking influence disease expression, activity and severity in early rheumatoid arthritis patients? Clinical and Experimental Rheumatology. 2005;23(6):861–6. PMID: 16396705

15. Targońska-Stępniak B, Piotrowski M, Zwolak R, Drelich-Zbroja A, Majdan M. Prospective assessment of cardiovascular risk parameters in patients with rheumatoid arthritis. Cardiovascular Ultrasound. 2018;16(1):18. DOI: 10.1186/s12947-018-0136-9

16. Arida A, Protogerou AD, Konstantonis G, Fragiadaki K, Kitas GD, Sfikakis PP. Atherosclerosis is not accelerated in rheumatoid arthritis of low activity or remission, regardless of antirheumatic treatment modalities. Rheumatology. 2017;56(6):934–9. DOI: 10.1093/rheumatology/kew506

17. Liu J-H, Ng M-Y, Cheung T, Chung H-Y, Chen Y, Zhen Z et al. Tenyear progression of coronary artery, carotid artery, and aortic calcification in patients with rheumatoid arthritis. Clinical Rheumatology. 2017;36(4):807–16. DOI: 10.1007/s10067-016-3536-y

18. Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, Andreotti F, Arden C, Budaj A и др. Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца. ESC 2013. Российский кардиологический журнал. 2014;19(7):7-79. DOI: 10.15829/1560-4071-2014-7-7-79

19. Montecucco F, Mach F. Common inflammatory mediators orchestrate pathophysiological processes in rheumatoid arthritis and atherosclerosis. Rheumatology. 2008;48(1):11–22. DOI: 10.1093/rheumatology/ken395

20. Bruschke AVG, Reiber JHC, Lie KI, Wellens HJJ. Lipid-Lowering Therapy and Progression of Coronary Atherosclerosis. -Dordrecht: Springer Netherlands;1996. ISBN 978-94-009-0143-8

21. Cavagna L, Boffini N, Cagnotto G, Inverardi F, Grosso V, Caporali R. Atherosclerosis and Rheumatoid Arthritis: More Than a Simple Association. Mediators of Inflammation. 2012;2012:1–8. DOI: 10.1155/2012/147354

22. Roman MJ, Moeller E, Davis A, Paget SA, Crow MK, Lockshin MD et al. Preclinical Carotid Atherosclerosis in Patients with Rheumatoid Arthritis. Annals of Internal Medicine. 2006;144(4):249. DOI: 10.7326/0003-4819-144-4-200602210-00006

23. Pope JE, Nevskaya T, Barra L, Parraga G. Carotid Artery Atherosclerosis in Patients with Active Rheumatoid Arthritis: Predictors of Plaque Occurrence and Progression Over 24 Weeks. The Open Rheumatology Journal. 2016;10(1):49–59. DOI: 10.2174/1874312901610010049

24. Söderlin M, Petersson I, Geborek P. The effect of smoking on response and drug survival in rheumatoid arthritis patients treated with their first anti-TNF drug. Scandinavian Journal of Rheumatology. 2012;41(1):1–9. DOI: 10.3109/03009742.2011.599073

25. Arts EEA, Fransen J, den Broeder AA, Popa CD, van Riel PLCM. The effect of disease duration and disease activity on the risk of cardiovascular disease in rheumatoid arthritis patients. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74(6):998–1003. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204531

26. Boyer J-F, Bongard V, Cantagrel A, Jamard B, Gottenberg J-E, Mariette X et al. Link between traditional cardiovascular risk factors and inflammation in patients with early arthritis: Results from a French Multicenter Cohort. Arthritis Care & Research. 2012;64(6):872–80. DOI: 10.1002/acr.21623

27. Innala L, Möller B, Ljung L, Magnusson S, Smedby T, Södergren A et al. Cardiovascular events in early RA are a result of inflammatory burden and traditional risk factors: a five year prospective study. Arthritis Research & Therapy. 2011;13(4):R131. DOI: 10.1186/ar3442

28. Crowson CS, Rollefstad S, Ikdahl E, Kitas GD, van Riel PLCM, Gabriel SE et al. Impact of risk factors associated with cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases. 2018;77(1):48–54. DOI: 10.1136/annrheumdis-2017-211735

29. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Inflammation in Atherosclerosis. Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(23):2129– 38. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.09.009

30. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002;420(6917):868–74. DOI: 10.1038/nature01323

31. Arida A, Protogerou A, Kitas G, Sfikakis P. Systemic Inflammatory Response and Atherosclerosis: The Paradigm of Chronic Inflammatory Rheumatic Diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2018;19(7):1890. DOI: 10.3390/ijms19071890

32. Hannawi S, Haluska B, Marwick TH, Thomas R. Atherosclerotic disease is increased in recent-onset rheumatoid arthritis: a critical role for inflammation. Arthritis Research & Therapy. 2007;9(6):R116. DOI: 10.1186/ar2323

33. Brennan FM, McInnes IB. Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis. Journal of Clinical Investigation. 2008;118(11):3537–45. DOI: 10.1172/JCI36389

34. Ramji DP, Davies TS. Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2015;26(6):673–85. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2015.04.003

35. van Sijl AM, Peters MJL, Knol DL, de Vet RHC, Sattar N, Dijkmans BAC et al. The Effect of TNF-alpha Blocking Therapy on Lipid Levels in Rheumatoid Arthritis: A Meta-Analysis. Seminars in Arthritis and Rheumatism. 2011;41(3):393–400. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2011.04.003

36. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. New England Journal of Medicine. 2017;377(12):1119–31. DOI: 10.1056/NEJMoa1707914

37. Liao KP, Cai T, Gainer VS, Cagan A, Murphy SN, Liu C et al. Lipid and Lipoprotein Levels and Trend in Rheumatoid Arthritis Compared to the General Population: Comparing Lipids in RA to the General Population. Arthritis Care & Research. 2013;65(12):2046–50. DOI: 10.1002/acr.22091

38. Попкова Т.В., Новикова Д.С. По материалам новых рекомендаций Европейской антиревматической лиги (EULAR) по снижению кардиоваскулярного риска у пациентов с воспалительными артритами – 2015/2016: общая характеристика и дискуссионные проблемы. Научно-практическая ревматология. 2018;56(3):272-9. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-272-279

39. Filippatos TD, Derdemezis CS, Voulgari PV, Tsimihodimos V, Elisaf MS, Tselepis AD et al. Effects of 12 months of treatment with disease-modifying anti-rheumatic drugs on low and high density lipoprotein subclass distribution in patients with early rheumatoid arthritis: a pilot study. Scandinavian Journal of Rheumatology. 2013;42(3):169–75. DOI: 10.3109/03009742.2012.745013

40. Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, Roger VL, Fitz-Gibbon PD, Therneau TM et al. Lipid paradox in rheumatoid arthritis: the impact of serum lipid measures and systemic inflammation on the risk of cardiovascular disease. Annals of the Rheumatic Diseases. 2011;70(3):482–7. DOI: 10.1136/ard.2010.135871

41. Semb AG, Kvien TK, DeMicco DA, Fayyad R, Wun C-C, LaRosa JC et al. Effect of intensive lipid-lowering therapy on cardiovascular outcome in patients with and those without inflammatory joint disease. Arthritis & Rheumatism. 2012;64(9):2836–46. DOI: 10.1002/art.34524

42. Горбунова Ю.Н., Новикова Д.С., Попкова Т.В., Маркелова Е.И., Корсакова Ю.О., Фомичева О.А. и др. Кардиоваскулярный риск у больных ранним ревматоидным артритом до назначения базисной противовоспалительной терапии (предварительные данные исследования РЕМАРКА). Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):381-6. DOI: 10.14412/1995-4484-2014-381-386

43. Svantesson M, Rollefstad S, Kløw N-E, Hisdal J, Ikdahl E, Sexton J et al. Effects of long-term statin-treatment on coronary atherosclerosis in patients with inflammatory joint diseases. PLOS ONE. 2019;14(12):e0226479. DOI: 10.1371/journal.pone.0226479

44. Crowson CS, Rollefstad S, Ikdahl E, Kitas GD, van Riel PLCM, Gabriel SE, Matteson EL, Kvien TK, Douglas K, Sandoo A, Arts E, WållbergJonsson S, Innala L, Karpouzas G, Dessein PH, Tsang L, El-Gabalawy H, Hitchon C, Ramos VP, Yáñez IC, Sfikakis PP, Zampeli E, Gonzalez-Gay MA, Corrales A, Laar MV, Vonkeman HE, Meek I, Semb AG; A Trans-Atlantic Cardiovascular Consortium for Rheumatoid Arthritis (ATACC-RA). Impact of risk factors associated with cardiovascular outcomes in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2018 Jan;77(1):48-54. doi: 10.1136/annrheumdis-2017-211735. Epub 2017 Sep 6. PMID: 28877868; PMCID: PMC5726925.