Влияние Омакора на НеИнвазивные марКеры внезапной сердечной смерти у больных с Сердечной недостаточностью ишемической этиологии (Результаты исследования ОНИКС)

Цель Больные с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНнФВ) левого желудочка (ЛЖ) после перенесенного острого инфаркта миокарда имеют плохой прогноз, во многом связанный с наличием желудочковых нарушений ритма сердца (ЖНРС) и риском внезапной сердечной смерти (ВСС). Оптимальное лечение (тройная нейрогормональная блокада плюс имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор и сердечная ресинхронизирующая терапия) уменьшили риск ВСС, прежде всего, из‑за обратного ремоделирования сердца, но не полностью решили эту проблему. Эффективность очищенных эфиров ω-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в малых дозах (1 г / сут.) по снижению ЖНРС и риска ВСС у больных с СНнФВ была продемонстрирована в двух больших рандомизированных клинических исследованиях. Предполагается, что их эффект может быть связан и с увеличением вариабельности ритма сердца (ВРС) и с хронотропными свойствами, которые могут зависеть от дозы препарата. В настоящем открытом проспективном рандомизированном сравнительном исследовании в параллельных группах оценивалась эффективность влияния Омакора в разных дозах на неинвазивные маркеры риска ВСС у пациентов с СНнФВ ишемической этиологии, находящихся на оптимальной медикаментозной терапии.
Методы Пациенты (n=40) были рандомизированы в соотношении 1:1:2 в группы контроля (n=10), терапии Омакором 1 г / сут. (n=10) и 2 г / сут. (n=20) и наблюдались в течение 12 месяцев. Клиническая оценка включала динамику функционального класса (ФК) ХСН и баллов по Шкале оценки клинического состояния (ШОКС), концентрацию N-концевого пропептида натрийуретического гормона (NT-proBNP) и кислородное обеспечение нагрузки (пиковое VO2). Функцию ЛЖ оценивали по ФВЛЖ. При холтеровском исследовании ЭКГ оценивали ВРС (SDNN), определяли среднесуточную частоту сердечных сокращений (ЧСС), а также количество желудочковых экстрасистол (ЖЭС) в час и тяжесть ЖНРС,наличие парных ЖЭС и пробежек желудочковой тахикардии (ЖТ).
Результаты Улучшение ФК ХСН становилось значимым лишь на фоне лечения большей дозой Омакора 2 г / сут., баллы по ШОКС имели тенденцию к снижению также при использовании более низкой дозировки (1 г / сут.), а уровень NT-proBNP значимо снижался при применении обеих дозировок Омакора. Повышение ФВ ЛЖ было значимым только при лечении Омакором в дозе 2 г / сут. (+3 %, р=0,002). Выявлен отрицательный хронотропный эффект ω-3 ПНЖК. Среднесуточная ЧСС снижалась на 8 уд. / мин, р=0,05 и на 11 уд. / мин, р<0,001 при лечении Омакором в дозе 1 г / сут. и 2 г / сут. соответственно. На фоне лечения обеими дозами ω-3 ПНЖК статически значимо улучшалось VO2, прямо коррелировавшее с ФВ ЛЖ и обратно с ЧСС. Уменьшение числа ЖЭС было ассоциировано не только с улучшением ВРС (SDNN), но и вновь со снижением среднесуточной ЧСС. За счет этого при использовании Омакора в дозе 2 г / сут. значимо снижалось количество ЖЭС (на 16 в час), и опасных ЖНРС (у 40 % пациентов перестали определяться парные ЖЭС и побежки ЖТ).
Заключение Учитывая, что ЧСС, ВРС и ЖНРС тесно связаны между собой, влияние ω-3 ПНЖК именно на эти неинвазивные маркеры, по всей видимости, определяет способность к снижению риска ВСС у больных с СНнФВ ишемической этиологии. Антиаритмический эффект Омакора тем больше, чем выше примененная доза препарата.

1. Belenkov I, Mareev Vi. The treatment of congestive heart failure in XXI century: questions and lessons of evidence based medicine. Kardiologiia. 2008;(2):6-16

2. Vaduganathan M, Claggett BL, Jhund PS et al. Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials. Lancet. 2020;396(10244). DOI:10.1016/S0140-6736(20)30748-0

3. Ситникова М.Ю., Лясникова Е.А., Юрченко А.В., Трукшина М.А., Либис Р.А., Кондратенко В.Ю., Дупляков Д.В., Хохлунов С.М., Шляхто E. Результаты Российского госпитального регистра хронической сердечной недостаточности в 3 субъектах Российской Федерации. Кардиология. 2015;55(10):5-13. https://www.elibrary.ru/item.asp?id=24872760. Accessed August 11, 2020

4. Lester R, Moss AJ, Bigger JT et al. Risk Stratification and Survival after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 1983;309(6):331-336. DOI:10.1056/NEJM198308113090602

5. Kearney MT, Fox KAA, Lee AJ et al. Predicting sudden death in patients with mild to moderate chronic heart failure. Heart. 2004;90(10):1137-1143. DOI:10.1136/hrt.2003.021733

6. Huikuri H V., Castellanos A, Myerburg RJ. Medical progress: Sudden death due to cardiac arrhythmias. N Engl J Med. 2001;345(20):1473- 1482. DOI:10.1056/NEJMra000650

7. Shen L, Jhund PS, Petrie MC et al. Declining Risk of Sudden Death in Heart Failure. N Engl J Med. 2017;377(1):41-51. DOI:10.1056/NEJMoa1609758

8. De Diego C, González-Torres L, Núñez JM et al. Effects of angiotensin-neprilysin inhibition compared to angiotensin inhibition on ventricular arrhythmias in reduced ejection fraction patients under continuous remote monitoring of implantable defibrillator devices. Hear Rhythm. 2018;15(3):395-402. DOI:10.1016/j.hrthm.2017.11.012

9. Kramer DG, Trikalinos TA, Kent DM, Antonopoulos G V, Konstam MA, Udelson JE. Quantitative evaluation of drug or device effects on ventricular remodeling as predictors of therapeutic effects on mortality in patients with heart failure and reduced ejection fraction: A meta-analytic approach. J Am Coll Cardiol. 2010;56(5):392-406. DOI:10.1016/j.jacc.2010.05.011

10. Ruwald MH, Solomon SD, Foster E et al. Left ventricular ejection fraction normalization in cardiac resynchronization therapy and risk of ventricular arrhythmias and clinical outcomes: Results from the multicenter automatic defibrillator implantation trial with cardiac resynchronization therapy (MADIT-CRT) trial. Circulation. 2014;130(25):2278-2286. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.011283

11. Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJ V et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med. 2008;358(25):2678-87. DOI:10.1056/NEJMoa0800456

12. Bardy GH, Lee KL, Mark DB. et al. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med. 2005;352(3):225-37. DOI:10.1056/NEJMoa043399

13. Albert CM, Campos H, Stampfer MJ et al. Blood Levels of LongChain n–3 Fatty Acids and the Risk of Sudden Death. N Engl J Med. 2002;346(15):1113-1118. DOI:10.1056/NEJMoa012918

14. Pottala J V., Garg S, Cohen BE, Whooley MA, Harris WS. Blood eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids predict all-cause mortality in patients with stable coronary heart disease: The heart and soul study. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3(4):406-412. DOI:10.1161/CIRCOUTCOMES.109.896159

15. GISSI-HF investigators. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008;372(9645):1223- 1230. DOI:10.1016/S0140-6736(08)61239-8

16. Marchioli R. Dietary supplementation with N-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: Results of the GISSIPrevenzione trial. Lancet. 1999;354(9177):447-455. DOI:10.1016/ S0140-6736(99)07072-5

17. Macchia A, Levantesi G, Franzosi MG et al. Left ventricular systolic dysfunction, total mortality, and sudden death in patients with myocardial infarction treated with n-3 polyunsaturated fatty acids. Eur J Heart Fail. 2005;7(5):904-909. DOI:10.1016/j.ejheart.2005.04.008

18. Kang JX, Leaf A. Prevention of fatal cardiac arrhythmias by polyunsaturated fatty acids. In: American Journal of Clinical Nutrition. Vol 71. American Society for Nutrition; 2000. DOI:10.1093/ajcn/71.1.202s

19. Christensen JH, Gustenhoff P, Ejlersen E et al. n-3 fatty acids and ventricular extrasystoles in patients with ventricular tachyarrhythmias. Nutr Res. 1995;15(1):1-8. DOI:10.1016/0271-5317(95)91647-U

20. Christensen JH, Gustenhoff P, Korup E et al. Effect of fish oil on heart rate variability in survivors of myocardial infarction: A double blind randomised controlled trial. Br Med J. 1996;312(7032):677-678. DOI:10.1136/bmj.312.7032.677

21. Von Schacky C, Fischer S, Weber PC. Long-term effects of dietary marine ω-3 fatty acids upon plasma and cellular lipids, platelet function, and eicosanoid formation in humans. J Clin Invest. 1985;76(4):1626- 1631. DOI:10.1172/JCI112147

22. Mehta J, Lawson D, Saldeen T. Reduction in plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) with omega-3 polyunsaturated fatty acid (PUFA) intake. Am Heart J. 1988;116(5 PART 1):1201-1206. DOI:10.1016/0002-8703(88)90440-1

23. Poole CD, Halcox JP, Jenkins-Jones S et al. Omega-3 Fatty Acids and Mortality Outcome in Patients with and without Type 2 Diabetes After Myocardial Infarction: A Retrospective, Matched-Cohort Study. Clin Ther. 2013;35(1):40-51. DOI:10.1016/j.clinthera.2012.11.008

24. Kimmig LM, Karalis DG. Do Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids Prevent Cardiovascular Disease? A Review of the Randomized Clinical Trials. Lipid Insights. 2013;6:LPI.S10846. DOI:10.4137/LPI.S10846

25. Khler A, Bittner D, Löw A, Von Schacky C. Effects of a convenience drink fortified with n-3 fatty acids on the n-3 index. Br J Nutr. 2010;104(5):729-736. DOI:10.1017/S0007114510001054

26. Bhatt DL, Steg PG, Miller M et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22. DOI:10.1056/NEJMoa1812792

27. Арболишвили Г.Н., Мареев В.Ю. Возможности применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот для вторичной профилактики у больных сердечной недостаточностью ишемической этиологии. Дизайн исследования “ОНИКС” (Влияние Омакора на НеИнвазивные маркеры внезапной сердечной смерти у больных. Журнал Сердечная недостаточность. 2008;9(2 (46)):73-78. https://www.elibrary.ru/item.asp?id=10439180. Accessed August 11, 2020

28. Abdelhamid AS, Martin N, Bridges C et al. Polyunsaturated fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2018;(11). DOI:10.1002/14651858.cd012345.pub3

29. Torshin IY, Gromova OA, Kobalava ZD. About Errors in Meta-Analyses of Cardiovascular Effects of Omega-3 PUFA Part 1. Pharmacological and Clinical Aspects of Validity in the Era of Post-Genomic Research, Artificial Intelligence and Big Data Analysis. Eff Pharmacother. 2019;15(9):26- 34. DOI:10.33978/2307-3586-2019-15-9-26-34

30. Mareev VY, Fomin I V., Ageev FT et al. Russian Heart Failure Society, Russian Society of Cardiology. Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine Guidelines for Heart failure: chronic (CHF) and acute decompensated (ADHF). Diagnosis, prevention and treatment. Kardiologiia. 2018;17(S6):1-164. DOI:10.18087/cardio.2475

31. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-2200. DOI:10.1093/eurheartj/ehw128

32. Hu Y, Hu FB, Manson JAE. Marine Omega-3 Supplementation and Cardiovascular Disease: An Updated Meta-Analysis of 13 Randomized Controlled Trials Involving 127 477 Participants. J Am Heart Assoc. 2019;8(19). DOI:10.1161/JAHA.119.013543

33. Poole-Wilson PA, Uretsky BF, Thygesen K, Cleland JGF, Massie BM, Rydén L. Mode of death in heart failure: Findings from the ATLAS trial. Heart. 2003;89(1):42-48. DOI:10.1136/heart.89.1.42

34. Buxton AE, Lee KL, Fisher JD, Josephson ME, Prystowsky EN, Hafley G. A Randomized Study of the Prevention of Sudden Death in Patients with Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 1999;341(25):1882-1890. DOI:10.1056/NEJM199912163412503

35. Bardy GH, Lee KL, Mark DB et al. Amiodarone or an Implantable Cardioverter–Defibrillator for Congestive Heart Failure. N Engl J Med. 2005;352(3):225-237. DOI:10.1056/NEJMoa043399

36. Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJV et al. Increased Mortality after Dronedarone Therapy for Severe Heart Failure. N Engl J Med. 2008;358(25):2678-2687. DOI:10.1056/NEJMoa0800456

37. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS et al. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events. N Engl J Med. 2009;361(14):1329-38. DOI:10.1056/NEJMoa0906431

38. Marchioli R, Barzi F, Bomba E et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation. 2002;105(16):1897-903. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11997274. Accessed June 14, 2018

39. Lavie CJ, Milani R V., Mehra MR, Ventura HO. Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids and Cardiovascular Diseases. J Am Coll Cardiol. 2009;54(7):585-594. DOI:10.1016/j.jacc.2009.02.084

40. Schrepf R, Limmert T, Weber PC, Theisen K, Sellmayer A. Immediate effects of n-3 fatty acid infusion on the induction of sustained ventricular tachycardia. Lancet. 2004;363(9419):1441-1442. DOI:10.1016/S0140-6736(04)16105-9.

41. Leaf A, Albert CM, Josephson M et al. Prevention of fatal arrhythmias in high-risk subjects by fish oil n-3 fatty acid intake. Circulation. 2005;112(18):2762-2768. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.549527

42. Brouwer IA, Raitt MH, Dullemeijer C et al. Effect of fish oil on ventricular tachyarrhythmia in three studies in patients with implantable cardioverter defibrillators. Eur Heart J. 2009;30(7):820-6. DOI:10.1093/eurheartj/ehp003

43. Finzi AA, Latini R, Barlera S et al. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on malignant ventricular arrhythmias in patients with chronic heart failure and implantable cardioverter-defibrillators: A substudy of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Insufficienza Cardiaca (GISSI-HF) trial. Am Heart J. 2011;161(2). DOI:10.1016/j.ahj.2010.10.032

44. Ghio S, Scelsi L, Latini R et al. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and of rosuvastatin on left ventricular function in chronic heart failure: A substudy of GISSI-HF trial. Eur J Heart Fail. 2010;12(12):1345-1353. DOI:10.1093/eurjhf/hfq172

45. Nodari S, Triggiani M, Campia U et al. Effects of n-3 polyunsaturated fatty acids on left ventricular function and functional capacity in patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2011;57(7):870-879. DOI:10.1016/j.jacc.2010.11.017

46. Heydari B, Abdullah S, Pottala J V. et al. Effect of omega-3 acid ethyl esters on left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Circulation. 2016;134(5):378-391. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019949

47. Mareev Y, Gerasimova V, Goryunova G et al. Factors which determine prognosis in chronic heart failure: role of QRS duration and morphology. Russ Hear Fail J. 2012;5:255-266. DOI:DOI: 10.18087/rhfj.2012.5.1722

48. Чухнин Е.В., Амиров Н.Б., Морозова Н.И. Риск внезапной смерти и частота сердечных сокращений – Фундаментальные исследования (научный журнал). Фундаментальные исследования. 2011;(9(3)):558-560. https://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=28556. Accessed August 12, 2020

49. Мареев В.Ю., Арболишвили, Г.Н. Орлова Я.А., Беленков Ю.Н. Вариабельность ритма сердца при ХСН и ее роль в прогнозе заболевания. Кардиология. 2006;46(12)

50. Scirica BM, Braunwald E, Belardinelli L et al. Relationship Between Nonsustained Ventricular Tachycardia After Non–ST-Elevation Acute Coronary Syndrome and Sudden Cardiac Death. Circulation. 2010;122(5):455-462. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.110.937136

51. Moertl D, Hammer A, Steiner S, Hutuleac R, Vonbank K, Berger R. Dosedependent effects of omega-3-polyunsaturated fatty acids on systolic left ventricular function, endothelial function, and markers of inflammation in chronic heart failure of nonischemic origin: A double-blind, placebo-controlled, 3-arm study. Am Heart J. 2011;161(5):915.e1-915.e9. DOI:10.1016/j.ahj.2011.02.011