Исследование ассоциаций полиморфизма генов матриксных металлопротеиназ с развитием артериальной гипертензии у мужчин

Цель исследования. Изучить ассоциации полиморфных локусов матриксных металлопротеиназ (ММР) с развитием артериальной гипертензии (АГ) у мужчин Центрального черноземья России. Материалы и методы. Проведено исследование 564 пациентов с АГ и 257 мужчин контрольной группы. Анализ полиморфных локусов металлопротеиназ rs11568818 MMР7, rs1320632 MMР8, rs11225395 MMР8, rs1799750 MMР1, rs3025058 MMР3 осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. Изучение ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) и их гаплотипов с развитием артериальной гипертензии проводили с помощью логистического регрессионного анализа в программе PLINK v.2.050.
Регуляторный потенциал полиморфных локусов анализировали в программе HaploReg (v.4.1) (http://archive.broadinstitute.org). Влияние ОНП на экспрессию генов изучали по данным проекта Genotype-Tissue Expression (http://www.gtexportal.org).
Результаты. Установлены значимые ассоциации гаплотипа G-A-C-1G, включающего rs11568818 ММР7, rs1320632 ММР8, rs11225395 ММР8 и rs1799750 ММР1, с высоким риском возникновения артериальной гипертензии у мужчин (отношение
шансов 2,58, рperm=0,04). Изученные ОНП расположены в регионах ДНК, которые связываются с модифицированными гистонами, маркирующими активные энхансеры и промоторы (в регионах гиперчувствительности к ДНКазе-1), регуляторными белками TBP, CJUN, CFOS, GATA2 и транскрипционными факторами. Кроме этого, исследованные полиморфные варианты оказывают влияние на уровень экспрессии генов ММР7, ММР27 и RP11-817J15.3 (в периферической крови, скелетной мускулатуре, нервной ткани и др.). Заключение. Гаплотип G-A-C-1G по полиморфным вариантам rs11568818 ММР7, rs1320632 ММР8, rs11225395 ММР8, rs1799750 ММР1 ассоциирован с развитием АГ у мужчин Центрального черноземья России.

1. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M et al. 2018 Practice Guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension: ESC/ESH Task Force for the Management of Arterial Hypertension. Journal of Hypertension. 2018;36(12):2284–309. DOI: 10.1097/HJH.0000000000001961

2. Zhou B, Bentham J, Di Cesare M, Bixby H, Danaei G, Cowan MJ et al. Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 19·1 million participants. The Lancet. 2017;389(10064):37–55. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)31919-5

3. Quan H, Chen G, Walker RL, Wielgosz A, Dai S, Tu K et al. Incidence, cardiovascular complications and mortality of hypertension by sex and ethnicity. Heart. 2013;99(10):715–21. DOI: 10.1136/heartjnl-2012-303152

4. Chen Q, Jin M, Yang F, Zhu J, Xiao Q, Zhang L. Matrix Metalloproteinases: Inflammatory Regulators of Cell Behaviors in Vascular Formation and Remodeling. Mediators of Inflammation. 2013;2013:1–14. DOI: 10.1155/2013/928315

5. Cauwe B, Van den Steen PE, Opdenakker G. The biochemical, biological, and pathological kaleidoscope of cell surface substrates processed by matrix metalloproteinases. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology. 2007;42(3):113–85. DOI: 10.1080/10409230701340019

6. Moskalenko M.I. The involvement of genes of matrix metalloproteinases in the development of arterial hypertension and its complication (review). Research Result. Medicine and Pharmacy. 2018;4(1):53–69. [Russian: Москаленко М.И. Вовлеченность генов матриксных металлопротеиназ в формирование артериальной гипертензии и ее осложнений (обзор). Научный результат. Медицина и фармация. 2018;4(1):53–69]. DOI: 10.18413/2313-8955-2018-4-1-53-69

7. Rudyh N.A., Sirotina S.S. Genetic interrelations of Russian and Ukrainian populations of Belgorod region. Research Result. Medicine and Pharmacy. 2015;1 (3):72–9. [Russian: Рудых Н. А., Сиротина С.С. Генетические соотношения русских и украинских популяций Белгородской области. Научный результат. Медицина и Фармация. 2015;1(3):72–9]. DOI: 10.18413/2313-8955-2015-1-3-72-79

8. Sorokina I.N., Rudykh N.A., Bezmenova I.N., Polyakova I.S. Population genetic characteristics and genetic epidemiological research of candidate genes associations with multifactorial diseases. Research Results in Biomedicine. 2018;4(4):20–30. [Russian: Сорокина И.Н., Рудых Н.А., Безменова И.Н., Полякова И.С. Популяционно-генетические характеристики и генетико-эпидемиологическое исследование ассоциаций генов-кандидатов с мультифакториальными заболеваниями. Научные результаты биомедицинских исследований. 2018;4(4):20–30]. DOI: 10.18413/2313-8955-2018-4-4-0-3

9. Britov A. N., Pozdnyakov Yu. M., Volkova E. G., Drapkina O. M., Еганян Р. А., Kislyak O. A. et al. National recommendations of cardiovascular prevention. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2011;10 (6 S2):2–64. [Russian: Бритов А. Н., Поздняков Ю. М., Волкова Э. Г., Драпкина О. М., Еганян Р. А., Кисляк О. М. и др. Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011;10(6 S2):2-64]

10. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, Frantz R, Khanna D, Kurzyna M et al. Definitions and Diagnosis of Pulmonary Hypertension. Journal of the American College of Cardiology. 2013;62(25):D42–50. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.10.032

11. Ponomarenko I.V. Selection of polymorphic loci for association analysis in genetic-epidemiological studies. Research Result. Medicine and Pharmacy. 2018;4(2):40–54. [Russian: Пономаренко И.В. Отбор полиморфных локусов для анализа ассоциаций при генетико-эпидемиологических исследованиях. Научный результат. Медицина и фармация. 2018;4(2):40–54]. DOI: 10.18413/2313-8955-2018-4-2-0-5

12. Pradhan-Palikhe P, Pussinen PJ, Vikatmaa P, Palikhe A, Kivimäki AS, Lepäntalo M et al. Single nucleotide polymorphism – 799C/T in matrix metalloproteinase-8 promoter region in arterial disease. Innate Immunity. 2012;18(3):511–7. DOI: 10.1177/1753425911423852

13. Lièvre A, Milet J, Carayol J, Le Corre D, Milan C, Pariente A et al. Genetic polymorphisms of MMP1, MMP3 and MMP7gene promoter and risk of colorectal adenoma. BMC Cancer. 2006;6(1):270. DOI: 10.1186/1471-2407-6-270

14. Ward LD, Kellis M. HaploReg v4: systematic mining of putative causal variants, cell types, regulators and target genes for human complex traits and disease. Nucleic Acids Research. 2016;44(D1):D877–81. DOI: 10.1093/nar/gkv1340

15. GTEx Consortium. Genetic effects on gene expression across human tissues. Nature. 2017;550(7675):204–13. DOI: 10.1038/nature24277

16. Hu W, Ye Y, Yin Y, Sang P, Li L, Wang J et al. Association of matrix metalloprotease 1, 3, and 12 polymorphisms with rheumatic heart disease in a Chinese Han population. BMC Medical Genetics. 2018;19(1):27. DOI: 10.1186/s12881-018-0538-4

17. Beilby JP, Chapman CML, Palmer LJ, McQuillan BM, Thompson PL, Hung J. Stromelysin-1 (MMP3) gene 5A/6A promoter polymorphism is associated with blood pressure in a community population. Journal of Hypertension. 2005;23(3):537–42. PMID: 15716694

18. Sakowicz A, Fendler W, Lelonek M, Sakowicz B, Pietrucha T. Genetic Polymorphisms and the Risk of Myocardial Infarction in Patients Under 45 Years of Age. Biochemical Genetics. 2013;51(3–4):230–42. DOI: 10.1007/s10528-012-9558-5

19. Jormsjö S, Whatling C, Walter DH, Zeiher AM, Hamsten A, Eriksson P. Allele-Specific Regulation of Matrix Metalloproteinase-7 Promoter Activity Is Associated with Coronary Artery Luminal Dimensions Among Hypercholesterolemic Patients. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2001;21(11):1834–9. DOI: 10.1161/hq1101.098229

20. Mishra A, Srivastava A, Mittal T, Garg N, Mittal B. Association of matrix metalloproteinases (MMP2, MMP7 and MMP9) genetic variants with left ventricular dysfunction in coronary artery disease patients. Clinica Chimica Acta. 2012;413(19–20):1668–74. DOI: 10.1016/j.cca.2012.05.012

21. Mallat Z. Matrix Metalloproteinase-8 and the Regulation of Blood Pressure, Vascular Inflammation, and Atherosclerotic Lesion Growth. Circulation Research. 2009;105(9):827–9. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.109.208595

22. Hoseini SM, Kalantari A, Afarideh M, Noshad S, Behdadnia A, Nakhjavani M et al. Evaluation of plasma MMP8, MMP9 and TIMP1 identifies candidate cardiometabolic risk marker in metabolic syndrome: results from double-blinded nested case–control study. Metabolism. 2015;64(4):527–38. DOI: 10.1016/j.metabol.2014.12.009

23. Lin T-H, Yang S-F, Chiu C-C, Su H-M, Wang C-L, Voon W-C et al. Matrix metalloproteinase-1 mitral expression and – 1607 1G/2G gene promoter polymorphism in mitral chordae tendinae rupture. Translational Research. 2013;161(5):406–13. DOI: 10.1016/j.trsl.2012.10.002

24. Zhang G, Li W, Guo Y, Li D, Liu Y, Xu S. MMP Gene Polymorphisms, MMP1 -1607 1G/2G, -519 A/G, and MMP12 -82 A/G, and Ischemic Stroke: A Meta-Analysis. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2018;27(1):140–52. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.08.021

25. Velho FM, Cohen CR, Santos KG, Silvello D, Martinelli N, Biolo A et al. Polymorphisms of Matrix Metalloproteinases in Systolic Heart Failure: Role on Disease Susceptibility, Phenotypic Characteristics, and Prognosis. Journal of Cardiac Failure. 2011;17(2):115–21. DOI: 10.1016/j.cardfail.2010.09.017

26. Djurić T, Živković M, Stanković A, Mečanin S, Alavantić D. Endothelial NOS G894 T and MMP3 5A/6A gene polymorphisms and hypertension in Serbian population. Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2005;19(6):241–6. DOI: 10.1002/jcla.20085

27. Giannakos E, Vardali E, Bartekova M, Fogarassyova M, Barancik M, Radosinska J. Changes in activities of circulating MMP2 and MMP9 in patients suffering from heart failure in relation to gender, hypertension and treatment: a cross-sectional study. Physiological Research. 2016;65(Suppl 1):S149-152. PMID: 27643937

28. Alehagen U, Olsen RS, Länne T, Matussek A, Wågsäter D. PDGF-D gene polymorphism is associated with increased cardiovascular mortality in elderly men. BMC Medical Genetics. 2016;17(1):62. DOI: 10.1186/s12881-016-0325-z

29. Gammelmark A, Nielsen MS, Lundbye-Christensen S, Tjønneland A, Schmidt EB, Overvad K. Common Polymorphisms in the 5-Lipoxygenase Pathway and Risk of Incident Myocardial Infarction: A Danish Case-Cohort Study. PLOS ONE. 2016;11(11):e0167217. DOI: 10.1371/journal.pone.0167217

30. Azarova Yu.E., Klyosova E.Yu., Konoplya A.I. The role of polymorphisms of glutamate-cysteine ligase in type 2 diabetes mellitus susceptibility in Kursk population. Научный Результат. Медицина И Фармация. 2018;4 (1):39–52. [Russian: Азарова Ю. Э., Клесова Е.Ю., Конопля А. И. Роль полиморфизмов генов глутаматцистеинлигазы в развитии сахарного диабета 2 типа у жителей Курской области. Научный результат. Медицина и фармация. 2018;4(1):39–52]. DOI: 10.18413/2313-8955-2018-4-1-39-52