Электрофизиологические эффекты спермина и его действие при моделировании ишемии в сердце

Полиамины присутствуют в цитоплазме практически всех клеток организма и участвуют в регуляции множества внутриклеточных функций, в том числе проводимости ионных каналов, но их роль в регуляции активности сердца изучена мало. Цель исследования. Изучение электрофизиологических эффектов в  желудочковом миокарде одного из эндогенных полиаминов – спермина. Материалы и методы. Исследование проводили с использованием многоклеточных препаратов желудочкового миокарда, а также препаратов перфузируемого по Лангендорфу сердца кролика и крысы. С помощью микроэлектродной техники, оптического картирования определяли влияние спермина на потенциалы действия (ПД) и проведение возбуждения в миокарде. Влияние полиамина на функциональный рефрактерный период (ФРП) оценивали с помощью программной электрической стимуляции желудочкового миокарда. Результаты. Внеклеточный спермин вызывал снижение длительности ПД в стенке желудочка сердца крысы в концентрациях 0,1–5 мМ. Однако в желудочковом миокарде кролика спермин только в концентрации 5 мМ вызывал незначительное укорочение ПД (на 4,7 %). В перфузируемом сердце кролика спермин в концентрациях 0,1–1 мМ не влиял на желудочковый ФРП. Кроме того, в желудочковом миокарде перфузируемого сердца кролика и крысы спермин (0,1–1 мМ) не оказывал воздействия на скорость проведения и характер распространения возбуждения при нормоксической перфузии. В условиях моделирования ишемии внеклеточный спермин предотвращал снижение скорости проведения в левом желудочке изолированного сердца крысы. Выводы. Выявленные эффекты спермина в сердце могут быть связаны с подавлением поступления кальция в цитоплазму, особенно при ишемии. Однако антиишемическое действие спермина может быть видоспецифическим и наблюдаться только у грызунов.

1. Lewenhoeck D.A. Observationes D. Anthonii Lewenhoeck, De Natis E Semine Genitali Animalculis. Philosophical Transactions of the Royal Society of London 1677;12:1040–1046.

2. Tabor C.W., Tabor H. Polyamines. Annu Rev Biochem 1984;53:749–790.

3. Russel D.H., Durie B.G.M. Polyamines in various pathological states. Prog Cancer Res Ther 1978;8:157–165.

4. van Dam L., Korolev N., Nordenskiöld L. Polyamine-nucleic acid interactions and the effects on structure in oriented DNA fibers. Nucleic Acids Res 2002;30(2):419–428.

5. Saminathan M., Thomas T., Shirahata A. et al. Polyamine structural effects on the induction and stabilization of liquid crystalline DNA: potential applications to DNA packaging, gene therapy and polyamine therapeutics. Nucleic Acids Res 2002;30(17):3722–3731.

6. Redgate E.S., Boggs S., Grudziak A. et al. Polyamines in brain tumor therapy. J Neurooncol 1995;25:167–179.

7. Eisenberg T., Abdellatif M., Schroeder S. et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine. Nat Med 2016;22(12):1428–1438.

8. Soda K. Biological Effects of Polyamines on the Prevention of Aging-associated Diseases and on Lifespan Extension. Food Science and Technology Research 2015;21(2):145–157.

9. Lopatin A.N., Makhina E.N., Nichols C.G. Potassium channel block by cytoplasmic polyamines as the mechanism of intrinsic rectification. Nature 1994;372:366–369.

10. Nichols C.G., Lee S.J. Polyamines and potassium channels: A twenty five year romance. J Biol Chem 2018; pii: jbc.TM118.003344.

11. Lopatin A.N., Nichols C.G. Inward rectifiers in the heart: an update on I(K1). J Mol Cell Cardiol 2001;33(4):625–638.

12. Lopatin A.N., Makhina E.N., Nichols C.G. The mechanism of inward rectification of potassium channels: “long-pore plugging” by cytoplasmic polyamines. J Gen Physiol 1995;106(5):923–955.

13. Nerbonne J.M., Kass R.S. Molecular Physiology of Cardiac Repolarization. Physiol Rev 2005;85:1205–1253.

14. Yamada M., Kurachi Y. Spermine gates inward-rectifying muscarinic but not ATP-sensitive K1 channels in rabbit atrial myocytes. J Biol Chem 1995;270:9289–9294.

15. Masuko T., Kusama-Eguchi K., Sakata K. et al. Polyamine transport, accumulation, and release in brain. J Neurochem 2003;84(3):610–617.

16. Скачков С.Н., Антонов С.М., Итон М.Дж. Глия и глиальные полиамины. Роль в функционировании мозга в норме и патологии. Биол мембр 2016;33(1):3–31.

17. Biedermann B., Skatchkov S.N., Brunk I. et al. Spermine/spermidine is expressed by retinal glial (Müller) cells and controls distinct K+ channels of their membrane. Glia 1998;23(3):209–220.

18. Chen W., Harnett M.T., Smith S.M. Modulation of Neuronal Voltage-Activated Calcium and Sodium Channels by Polyamines and pH. Channels (Austin) 2007;1(4):281–290.

19. Díaz-Soto G., Rocher A., García-Rodríguez C. et al. The Calcium-Sensing Receptor in Health and Disease. Int Rev Cell Mol Biol 2016;327:321–369.

20. Rogers A.C., McDermott F.D., Mohan H.M. et al. The effects of polyamines on human colonic mucosal function. Eur J Pharmacol 2015;764:157–163.

21. Noujaim S.F., Stuckey J.A., Ponce-Balbuena D. et al. Structural bases for the different antifibrillatory effects of chloroquine and quinidine. Cardiovasc Res 2011;89(4):862–869.

22. Федоров В.В., Шарифов О.Ф., Розенштраух Л.В. и др. Механизм антиаритмического действия нибентана на экспериментальной модели ваготонической фибрилляции предсердий у собак. Кардиология 1999;39(3):45–56.

23. Senanayake M.D., Amunugama H., Boncher T.D. et al. Design of polyamine-based therapeutic agents: new targets and new directions. Essays Biochem 2009;46:77–94.

24. Глухов А.В., Резник А.В., Коваленко Н.В. и др. Влияние нибентана на дисперсию реполяризации миокарда желудочков кролика. Кардиология 2008;48(7):40–47.

25. Guevara-Balcazara G., Querejeta-Villagomeza E., Nuevo-Adallaa O. et al. Spermine-induced negative inotropic effect in isolated rat heart, is mediated through the release of ATP. Biochem Pharmacol 2003;66:157–161.

26. Ventura C., Ferroni C., Flamigni F. et al. Polyamine effects on [Ca2] i homeostasis and contractility in isolate rat ventricular cardiomyocytes. Am J Physiol 1994;267:H587–H592.

27. Bordallo C., Cantabrana B., Velasco L. et al. Manuel Sánchez Putrescine modulation of acute activation of the в-adrenergic system in the left atrium of rat. Eur J Pharmacol 2008;598:68–74.

28. Musa H., Veenstra R.D. Voltage-Dependent Blockade of Connexin40 Gap Junctions by Spermine. Biophys J 2003;84:205–219.

29. Lin X., Fenn E., Veenstra R.D. An amino-terminal lysine residue of rat connexin40 that is required for spermine block. J Physiol 2006;570(2):251–269.

30. Rohr S., Kucera J.P., Kléber A.G. Slow conduction in cardiac tissue, I: effects of a reduction of excitability versus a reduction of electrical coupling on microconduction. Circ Res 1998;83(8):781–794.

31. Kagiyama Y., Hill J.L., Gettes L.S. Interaction of acidosis and increased extracellular potassium on action potential characteristics and conduction in guinea pig ventricular muscle. Circ Res 1982;51(5):614–623.

32. Kléber A.G., Janse M.J., Wilms-Schopmann F.J. et al. Changes in conduction velocity during acute ischemia in ventricular myocardium of the isolated porcine heart. Circulation 1986;73(1):189–198.

33. Hoeker G.S., Poelzing S. Attenuation of conduction slowing during global ischemia in guinea pig hearts through increased extracellular calcium. Biophys J 2017;112, (SPECIAL ISSUE 3): 401a.

34. Zhao Y.J., Xu C.Q., Zhang W.H. et al. Role of polyamines in myocardial ischemia/reperfusion injury and their interactions with nitric oxide. Eur J Pharmacol 2007;562(3):236–246.