Ранние изменения энергетического метаболизма, изоформного состава и уровня фосфорилирования титина при диастолической дисфункции

Актуальность. Диастолическая дисфункция, возникающая при артериальной гипертонии, ожирении, диабете или терапии доксорубицином, начинает превалировать в структуре всех случаев хронической сердечной недостаточности. Отсутствие эффективной терапии заставляет глубже изучать метаболические процессы в кардиомиоцитах.

Цель. Определение состояния энергетического метаболизма в кардиомиоцитах и изменениий в титине – гигантском белке миофибрилл, определяющем их эластические свойства.

Материалы и методы. Моделью исследования послужила кардиомиопатия, возникающая после 4-недельного применения доксорубицина (2 мг/кг еженедельно). Наличие диастолической дисфункции было определено при эхокардиографии и катетеризации с одновременным измерением давления и объема левого желудочка (ЛЖ).

Результаты. Содержание адениннуклеотидов и фосфокреатина в сердце животных, получавших доксорубицин, мало отличалось от нормальных показателей, но содержание лактата было повышено многократно. Установлено увеличение на 50% уровня фосфорилирования титина, что коррелировало (r=0,94) с почти двукратным увеличением доли более эластичной N2BA-изоформы этого белка.

Заключение. Для данной формы диастолической дисфункции установлена активация анаэробного обмена и увеличение растяжимости миофибрилл, облегчающее наполнение ЛЖ.

1. Ageev F. T. Diastolic heart failure: 10 years of knowlege. Russian Heart Failure Journal. 2010;11 (1):69–76. [Russian: Агеев Ф. Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства. Журнал Сердечная Недостаточность. 2010;11(1):69-76]

2. Van Heerebeek L, Borbély A, Niessen HWM, Bronzwaer JGF, van der Velden J, Stienen GJM et al. Myocardial Structure and Function Differ in Systolic and Diastolic Heart Failure. Circulation. 2006;113(16):1966–73. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.587519

3. Gladden JD, Linke WA, Redfield MM. Heart failure with preserved ejection fraction. Pflügers Archiv - European Journal of Physiology. 2014;466(6):1037–53. DOI: 10.1007/s00424-014-1480-8

4. Yeh ETH, Tong AT, Lenihan DJ, Yusuf SW, Swafford J, Champion C et al. Cardiovascular Complications of Cancer Therapy: Diagnosis, Pathogenesis, and Management. Circulation. 2004;109(25):3122–31. DOI: 10.1161/01.CIR.0000133187.74800.B9

5. Mitry MA, Edwards JG. Doxorubicin induced heart failure: Phenotype and molecular mechanisms. IJC Heart & Vasculature. 2016; 10:17–24. DOI: 10.1016/j.ijcha.2015.11.004

6. Lakomkin V.L., Abramov A.A., Gramovich V.V., Vyborov O.N., Lukoshkova E.V., Ermishkin V.V. et al. Relationship between diastolic and systolic myocardial dysfunction at doxorubicin cardiomyopathy. Russian Cardiology Bulletin. 2018;13 (2):48–52. [Russian: Лакомкин В. Л., Абрамов А. А., Грамович В. В., Выборов О. Н., Лукошкова Е. В., Ермишкин В. В. и др. Соотношение диастолической и систолической дисфункции миокарда при доксорубициновой кардиомиопатии. Кардиологический вестник. 2018;13(2):48-52]

7. Lakomkin V.L., Abramov A.A., Gramovich V.V., Vyborov O.N., Lukoshkova E.V., Ermishkin V.V. et al. The Time Course of Formation of Systolic Dysfunction of the Heartin Doxorubicin Cardiomyo­pathy. Kardiologiia. 2017;57 (1):59–64. [Russian: Лакомкин В. Л., Абрамов А. А., Грамович В. В., Выборов О. Н., Лукошкова Е. В., Ермишкин В. В. и др. Динамика формирования систолической дисфункции сердца при доксорубициновой кардиомиопатии. Кардиология. 2017;57(1):59-64]

8. Studneva I.M., Lakomkin V.L., Prosvirnin A.V., Abramov A.A., Vese­lova O.M., Pisarenko O.I. et al. Energy state of myocardium in systolic dysfunction. Russian Cardiology Bulletin. 2018;13(3):31–4. [Russian: Студнева И.М., Лакомкин В.Л., Просвирнин А.В., Абрамов А.А., Веселова О.М., Писаренко О.И. и др. Энергетический статус миокарда при систолической дисфункции. Кардиологический вестник. 2018;13(3):31-4]. DOI: 10.17116/Cardiobulletin20181303131

9. Linke W. Sense and stretchability: The role of titin and titin-associated proteins in myocardial stress-sensing and mechanical dysfunction. Cardiovascular Research. 2008;77(4):637–48. DOI: 10.1016/j.cardiores.2007.03.029

10. Guo W, Sun M. RBM20, a potential target for treatment of cardiomyopathy via titin isoform switching. Biophysical Reviews. 2018;10(1):15–25. DOI: 10.1007/s12551-017-0267-5

11. Yakupova E.I., Vikhlyantsev I.M., Lobanov M.Y., Galzitskaya O.V., Bobylev A. G. Amyloid properties of titin. Biochemistry (Moscow). 2017;82 (13):1675–85. [Russian: Якупова Э. И., Вихлянцев И. М., Лобанов М. Ю., Галзитская О. В., Бобылев А. Г. Амилоидные свойства титина. Биохимия. 2017;82(13):1675-85]. DOI: 10.1134/S0006297917130077

12. Neagoe C, Opitz CA, Makarenko I, Linke WA. Gigantic variety: expression patterns of titin isoforms in striated muscles and consequences for myofibrillar passive stiffness. Journal of Muscle Research and Cell Motility. 2003;24(2–3):175–89. DOI: 10.1023/A:1026053530766

13. Bergmeyer HU, Gawehn K. Methods of enzymatic analysis. Volume 2. – Weinheim; New York: Verlag Chemie; Academic Press;1974. – 2127–2131 p. ISBN 978-0-323-16137-4

14. Vikhlyantsev IM, Podlubnaya ZA. Nuances of electrophoresis study of titin/connectin. Biophysical Reviews. 2017;9(3):189–99. DOI: 10.1007/s12551-017-0266-6

15. Hamdani N, Herwig M, Linke WA. Tampering with springs: phosphory­lation of titin affecting the mechanical function of cardiomyocytes. Biophysical Reviews. 2017;9(3):225–37. DOI: 10.1007/s12551-017-0263-9

16. Makarenko I, Opitz CA, Leake MC, Neagoe C, Kulke M, Gwathmey JK et al. Passive Stiffness Changes Caused by Upregulation of Compliant Titin Isoforms in Human Dilated Cardiomyopathy Hearts. Circulation Research. 2004;95(7):708–16. DOI: 10.1161/01.RES.0000143901.37063.2f

17. Hamdani N, Bishu KG, von Frieling-Salewsky M, Redfield MM, Linke WA. Deranged myofilament phosphorylation and function in experimental heart failure with preserved ejection fraction. Cardiovascular Research. 2013;97(3):464–71. DOI: 10.1093/cvr/cvs353

18. Bell SP, Nyland L, Tischler MD, McNabb M, Granzier H, LeWinter MM. Alterations in the Determinants of Diastolic Suction During Pacing Tachycardia. Circulation Research. 2000;87(3):235–40. DOI: 10.1161/01.RES.87.3.235

19. Wu Y, Bell SP, Trombitas K, Witt CC, Labeit S, LeWinter MM et al. Changes in Titin Isoform Expression in Pacing-Induced Cardiac Failure Give Rise to Increased Passive Muscle Stiffness. Circulation. 2002;106(11):1384–9. DOI: 10.1161/01.CIR.0000029804.61510.02