Прогностическая роль фактора некроза опухоли альфа у больных со стабильной ишемической болезнью сердца и различными вариантами поражения коронарных артерий

Цель     Оценка уровня фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и его прогностической роли у больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) и различными вариантами поражения коронарных артерий (КА): обструктивным и необструктивным.

Материал и методы     В обсервационное аналитическое когортное проспективное сравнительное исследование были включены 90 пациентов в возрасте 40–75 лет со стабильной ИБС. Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от степени обструкции КА по данным коронарографии или мультиспиральной компьютерной томографии КА: пациенты с необструктивным (ишемия и необструктивное поражение коронарных артерий – ​ИНОКА; n=40) и обструктивным (ишемическая болезнь сердца с обструктивным поражением коронарных артерий – оИБС; n=50) поражением КА. Всем пациентам проводилась оценка уровней ФНО-α и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) методом иммуноферментного анализа. Период наблюдения составил 24 мес. В качестве первичных конечных точек у всех пациентов оценивались летальность, частота экстренных госпитализаций по поводу инфаркта миокарда (ИМ) или нестабильной стенокардии, необходимость проведения плановой коронарной реваскуляризации, частота развития хронической сердечной недостаточности.

Результаты   В группе ИНОКА преобладали женщины (n=23; 57,5%), тогда как в группе больных с оИБС – мужчины (n=35; 70%; p=0,009). У пациентов в группе ИНОКА отмечался более высокий уровень общего холестерина – ​ХС (p<0,001), ХС липопротеидов низкой плотности – ​ЛНП (p=0,001) и ХС липопротеидов высокой плотности – ​ЛВП (p=0,002). Уровень ФНО-α в группе пациентов с ИНОКА был выше и составил 28,17 [14,35; 29,79] пг/мл, а в группе оИБС – 12,95 [10,56; 22,80] пг/мл (p<0,001). При корреляционном анализе в группе ИНОКА отмечены умеренная прямая связь уровней ФНО-α и VEGF (ρ=0,332; p=0,045), слабые связи с уровнем общего ХС (ρ=0,284, p=0,094), ХС ЛНП (ρ=0,259; p=0,132) и С-реактивного белка (ρ=0,133; p=0,598). В группе оИБС выявлена сильная связь уровней ФНО-α и VEGF (ρ=0,724; p<0,001) и слабая связь с уровнем общего ХС (ρ=0,105; p=0,467). Для определения возможной роли ФНО-α в прогнозировании ИБС был проведен ROC-анализ. Пороговое значение уровня ФНО-α в точке отсечения, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 27,960 пг/мл. ИНОКА прогнозировалась при уровне ФНО-α выше данной величины. Чувствительность и спе­цифичность полученной прогностической модели составили 81,2 и 68,6% соответственно. В течение двухлетнего наблюдения частота развития неблагоприятных исходов была сопоставима у пациентов обеих групп. По результатам логистического регрессионного анализа, полученные модели не были статистически значимыми для всех наблюдаемых исходов при данном размере выборки и числе сердечно-сосудистых осложнений.

Заключение Согласно полученным данным, наиболее высокий уровень ФНО-α выявлен в группе пациентов с ИНОКА. По результатам ROC-анализа, ФНО-α является статистически значимым предиктором развития необструктивного поражения КА.

1. Virani SS, Alonso A, Aparicio HJ, Benjamin EJ, Bittencourt MS, Callaway CW et al. Heart Disease and Stroke Statistics-2021 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation. 2021;143(8): e254–743. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000950

2. Федеральная служба государственной статистики. Число умерших по причинам смерти в 2021 году. Доступно на: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/demo24–2_2021.xlsx

3. Gheorghe A, Griffiths U, Murphy A, Legido-Quigley H, Lamptey P, Perel P. The economic burden of cardiovascular disease and hypertension in low- and middle-income countries: a systematic review. BMC Public Health. 2018;18(1):975. DOI: 10.1186/s12889-018-5806-x

4. Bairey Merz CN, Pepine CJ, Walsh MN, Fleg JL, Camici PG, Chilian WM et al. Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease (INOCA): Developing Evidence-Based Therapies and Research Agenda for the Next Decade. Circulation. 2017;135(11):1075–92. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.024534

5. Wang ZJ, Zhang LL, Elmariah S, Han HY, Zhou YJ. Prevalence and Prognosis of Nonobstructive Coronary Artery Disease in Patients Undergoing Coronary Angiography or Coronary Computed Tomography Angiography. Mayo Clinic Proceedings. 2017;92(3):329–46. DOI: 10.1016/j.mayocp.2016.11.016

6. Maddox TM, Stanislawski MA, Grunwald GK, Bradley SM, Ho PM, Tsai TT et al. Nonobstructive Coronary Artery Disease and Risk of Myocardial Infarction. JAMA. 2014;312(17):1754–63. DOI: 10.1001/jama.2014.14681

7. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrom SZ, Pedersen F, Galatius S, Madsen JK et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. European Heart Journal. 2012;33(6):734–44. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr331

8. Radico F, Zimarino M, Fulgenzi F, Ricci F, Di Nicola M, Jespersen L et al. Determinants of long-term clinical outcomes in patients with angina but without obstructive coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. European Heart Journal. 2018;39(23):2135–46. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy185

9. Johnson BD, Shaw LJ, Buchthal SD, Bairey Merz CN, Kim H-W, Scott KN et al. Prognosis in Women With Myocardial Ischemia in the Absence of Obstructive Coronary Disease: Results From the National Institutes of Health–National Heart, Lung, and Blood Institute–Sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation. 2004;109(24):2993–9. DOI: 10.1161/01.CIR.0000130642.79868.B2

10. Jespersen L, Abildstrom SZ, Hvelplund A, Madsen JK, Galatius S, Pedersen F et al. Burden of Hospital Admission and Repeat Angiography in Angina Pectoris Patients with and without Coronary Artery Disease: A Registry-Based Cohort Study. PLoS ONE. 2014;9(4): e93170. DOI: 10.1371/journal.pone.0093170

11. Redondo-Diéguez A, Gonzalez-Ferreiro R, Abu-Assi E, Raposeiras-Roubin S, Aidhodjayeva O, López-López A et al. Long-term Prognosis of Patients With Non – ST-segment Elevation Acute Myocardial Infarction and Coronary Arteries Without Significant Stenosis. Revista Española de Cardiología (English Edition). 2015;68(9):777–84. DOI: 10.1016/j.rec.2014.09.022

12. Kang WY, Jeong MH, Ahn YK, Kim JH, Chae SC, Kim YJ et al. Are patients with angiographically near-normal coronary arteries who present as acute myocardial infarction actually safe? International Journal of Cardiology. 2011;146(2):207–12. DOI: 10.1016/j.ijcard.2009.07.001

13. Raggi P, Genest J, Giles JT, Rayner KJ, Dwivedi G, Beanlands RS et al. Role of inflammation in the pathogenesis of atherosclerosis and therapeutic interventions. Atherosclerosis. 2018;276:98–108. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.07.014

14. Libby P. Inflammation during the life cycle of the atherosclerotic plaque. Cardiovascular Research. 2021;117: cvab303. DOI: 10.1093/cvr/cvab303

15. Murthy VL, Naya M, Taqueti VR, Foster CR, Gaber M, Hainer J et al. Effects of Sex on Coronary Microvascular Dysfunction and Cardiac Outcomes. Circulation. 2014;129(24):2518–27. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.008507

16. Gdowski MA, Murthy VL, Doering M, Monroy‐Gonzalez AG, Slart R, Brown DL. Association of Isolated Coronary Microvascular Dysfunction With Mortality and Major Adverse Cardiac Events: A Systematic Review and Meta‐Analysis of Aggregate Data. Journal of the American Heart Association. 2020;9(9): e014954. DOI: 10.1161/JAHA.119.014954

17. Mileva N, Nagumo S, Mizukami T, Sonck J, Berry C, Gallinoro E et al. Prevalence of Coronary Microvascular Disease and Coronary Vasospasm in Patients With Nonobstructive Coronary Artery Disease: Systematic Review and Meta‐Analysis. Journal of the American Heart Association. 2022;11(7): e023207. DOI: 10.1161/JAHA.121.023207

18. Severino P, D’Amato A, Prosperi S, Myftari V, Colombo L, Tomarelli E et al. Myocardial Infarction with Non-Obstructive Coronary Arteries (MINOCA): Focus on Coronary Microvascular Dysfunction and Genetic Susceptibility. Journal of Clinical Medicine. 2023;12(10):3586. DOI: 10.3390/jcm12103586

19. Lindahl B, Baron T, Erlinge D, Hadziosmanovic N, Nordenskjöld A, Gard A et al. Medical Therapy for Secondary Prevention and Long-Term Outcome in Patients With Myocardial Infarction With Nonobstructive Coronary Artery Disease. Circulation. 2017;135(16):1481–9. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026336

20. Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Inflammation in Atherosclerosis: from pathophysiology to practice. Journal of the American College of Cardiology. 2009;54(23):2129–38. DOI: 10.1016/j.jacc.2009.09.009

21. Rolski F, Błyszczuk P. Complexity of TNF-α Signaling in Heart Disease. Journal of Clinical Medicine. 2020;9(10):3267. DOI: 10.3390/jcm9103267

22. Zhang H, Park Y, Wu J, Chen X ping, Lee S, Yang J et al. Role of TNF-α in vascular dysfunction. Clinical Science. 2009;116(3):219–30. DOI: 10.1042/CS20080196

23. Kaptoge S, Seshasai SRK, Gao P, Freitag DF, Butterworth AS, Borglykke A et al. Inflammatory cytokines and risk of coronary heart disease: new prospective study and updated meta-analysis. European Heart Journal. 2014;35(9):578–89. DOI: 10.1093/eurheartj/eht367

24. Safranow K, Dziedziejko V, Rzeuski R, Czyżycka E, Wojtarowicz A, Bińczak‐Kuleta A et al. Plasma concentrations of TNF‐α and its soluble receptors sTNFR1 and sTNFR2 in patients with coronary artery disease. Tissue Antigens. 2009;74(5):386–92. DOI: 10.1111/j.1399-0039.2009.01332.x

25. Subirana I, Fitó M, Diaz O, Vila J, Francés A, Delpon E et al. Prediction of coronary disease incidence by biomarkers of inflammation, oxidation, and metabolism. Scientific Reports. 2018;8(1):3191. DOI: 10.1038/s41598-018-21482-y

26. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M, Sacks F, Lepage S, Braunwald E. Elevation of Tumor Necrosis Factor-α and Increased Risk of Recurrent Coronary Events After Myocardial Infarction. Circulation. 2000;101(18):2149–53. DOI: 10.1161/01.CIR.101.18.2149

27. Mohammad-Rezaei M, Ahmadi R, Rafiei A, Khaledifar A, Fattahi S, Samiei-Sefat A et al. Serum levels of IL-32 in patients with coronary artery disease and its relationship with the serum levels of IL-6 and TNF-α. Molecular Biology Reports. 2021;48(5):4263–71. DOI: 10.1007/s11033-021-06441-7

28. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. The New England Journal of Medicine. 1999;340(2):115–26. DOI: 10.1056/NEJM199901143400207

29. Erbel C, Sato K, Meyer FB, Kopecky SL, Frye RL, Goronzy JJ et al. Functional profile of activated dendritic cells in unstable atherosclerotic plaque. Basic Research in Cardiology. 2007;102(2):123–32. DOI: 10.1007/s00395-006-0636-x

30. Brett J, Gerlach H, Nawroth P, Steinberg S, Godman G, Stern D. Tumor necrosis factor/cachectin increases permeability of endothelial cell monolayers by a mechanism involving regulatory G proteins. The Journal of experimental medicine. 1989;169(6):1977–91. DOI: 10.1084/jem.169.6.1977

31. Collins T, Read MA, Neish AS, Whitley MZ, Thanos D, Maniatis T. Transcriptional regulation of endothelial cell adhesion molecules: NF-kappa B and cytokine-inducible enhancers. FASEB. 1995;9(10):899–909. PMID: 7542214

32. Kim C-J, Khoo JC, Gillotte-Taylor K, Li A, Palinski W, Glass CK et al. Polymerase Chain Reaction–Based Method for Quantifying Recruitment of Monocytes to Mouse Atherosclerotic Lesions In Vivo: Enhancement by Tumor Necrosis Factor-α and Interleukin-1β. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000;20(8):1976–82. DOI: 10.1161/01.ATV.20.8.1976

33. Cesari M, Penninx BWJH, Newman AB, Kritchevsky SB, Nicklas BJ, Sutton-Tyrrell K et al. Inflammatory markers and cardiovascular disease (The Health, Aging and Body Composition [Health ABC] Study). The American Journal of Cardiology. 2003;92(5):522–8. DOI: 10.1016/S0002-9149(03)00718-5

34. Cesari M, Penninx BWJH, Newman AB, Kritchevsky SB, Nicklas BJ, Sutton-Tyrrell K et al. Inflammatory Markers and Onset of Cardiovascular Events: Results From the Health ABC Study. Circulation. 2003;108(19):2317–22. DOI: 10.1161/01.CIR.0000097109.90783.FC

35. Gotsman I, Stabholz A, Planer D, Pugatsch T, Lapidus L, Novikov Y et al. Serum cytokine tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 associated with the severity of coronary artery disease: indicators of an active inflammatory burden? The Israel Medical Association Journal. 2008;10(7):494–8. PMID: 18751625

36. Юсупова А. О., Слепова О. А., Пахтусов Н. Н., Калинина М. И., Привалова Е. В., Беленков Ю. Н. Фактор-α некроза опухоли, фактор роста сосудистого эндотелия и экспрессия микроРНК-145 у больных с различными фенотипами стабильной ишемической болезни сердца. Кардиология. 2025;65(2):26–33. DOI: 10.18087/cardio.2025.2.n2837

37. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, Hyrich KL, Silman AJ, Symmons DPM. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti–tumor necrosis factor α therapy: Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis & Rheumatism. 2007;56(9):2905–12. DOI: 10.1002/art.22809

38. Padfield GJ, Din JN, Koushiappi E, Mills NL, Robinson SD, Cruden NLM et al. Cardiovascular effects of tumour necrosis factor α antagonism in patients with acute myocardial infarction: a first in human study. Heart. 2013;99(18):1330–5. DOI: 10.1136/heartjnl-2013-303648

39. Schumann CL, Mathew RC, Dean J-HL, Yang Y, Balfour PC, Shaw PW et al. Functional and Economic Impact of INOCA and Influence of Coronary Microvascular Dysfunction. JACC: Cardiovascular Imaging. 2021;14(7):1369–79. DOI: 10.1016/j.jcmg.2021.01.041