Первая российская фиксированная комбинация индапамида ретард и кандесартана: результаты двух исследований фармакокинетики и биоэквивалентности

Цель    Изучение фармакокинетики и доказательство биоэквивалентности препаратов Гипосарт И (индапамид 1,5 мг + кандесартан 16 мг), таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (АО «АКРИХИН», Россия), и Арифон® ретард (индапамид), таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 1,5 мг («Лаборатории Сервье», Франция) + Атаканд® (кандесартан), таблетки 16 мг («АстраЗенека АБ», Швеция), принимаемые одновременно.
Материал и методы    Проведено два двухпериодных исследования биоэквивалентности с перекрестным дизайном. В Исследовании № 1 здоровые добровольцы (n=72) принимали препараты однократно натощак или после еды, а в Исследовании № 2 (n=24) – многократно натощак. Период между приемами препаратов составлял 7 дней. Количественное определение концентрации аналитов в образцах проводили с помощью валидированного аналитического метода высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС / МС). Фармакокинетические параметры определяли для обоих препаратов в Исследовании № 1, и только для индапамида – в Исследовании № 2.
Результаты    Границы 90 % доверительных интервалов для отношений Ln-преобразованных всех оцениваемых фармакокинетических параметров (Сmax и AUC0–t кандесартана и индапамида в Исследовании № 1; Cmax, ss , AUC(0–τ) ss и Cτ, ss индапамида в Исследовании № 2) находятся в пределах 80–125 %.
Заключение    Доказана биоэквивалентность препарата Гипосарт И (АО «АКРИХИН») референтным препаратам Атаканд® («АстраЗенека АБ», Швеция) и Арифон® ретард («Лаборатории Сервье», Франция).

1. World Health Organization. Global report on hypertension 2025: high stakes: turning evidence into action. [Internet] Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240115569

2. Mancia G, Kreutz R, Brunström M, Burnier M, Grassi G, Januszewicz A et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). Journal of Hypertension. 2023;41(12):1874–2071. DOI: 10.1097/HJH.0000000000003480

3. Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А., Деев А.Д., Артамонова Г.В., Гатагонова Т.М. и др. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль по материалам исследования ЭССЕ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014;13(4):4-14. DOI: 10.15829/1728-8800-2014-4-4-14

4. Franklin SS, Lopez VA, Wong ND, Mitchell GF, Larson MG, Vasan RS et al. Single Versus Combined Blood Pressure Components and Risk for Cardiovascular Disease: The Framingham Heart Study. Circulation. 2009;119(2):243–50. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.797936

5. McEvoy JW, McCarthy CP, Bruno RM, Brouwers S, Canavan MD, Ceconi C et al. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. European Heart Journal. 2024;45(38):3912–4018. DOI: 10.1093/eurheartj/ehae178

6. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2024. Российский кардиологический журнал. 2024;29(9):230-329. DOI: 10.15829/1560-4071-2024-6117

7. Thomopoulos C, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood-pressurelowering treatment in hypertension: 9. Discontinuations for adverse events attributed to different classes of antihypertensive drugs meta-analyses of randomized trials. Journal of Hypertension. 2016;34(10):1921–32. DOI: 10.1097/HJH.0000000000001052

8. Остроумова О.Д., Кочетков А.И., Павлеева Е.Е., Гусева Т.Ф. Современные представления о выборе фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов: фокус на эффективность и прогноз. Лечебное дело. 2018;2:39-48. DOI: 10.24411/2071-5315-2018-12001

9. Banic A, Benkovic V, Knezevic A. Effectiveness of Hypertension Therapy by Using Fixed Combinations and Monocomponent Drugs – A Prospective Study from Croatia. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2018;6(4):333–9. DOI: 10.17265/2328-2150/2018.03.004

10. Карпов Ю.А., Руда М.М., Адырхаев З.А., Асташкин Е.И., Байбулатова Е.А., Бекетова Т.В. и др. Рациональная фармакотерапия заболеваний сердца и сосудов. – М.: Литтерра. 2024; - 720с. ISBN 978-5-4235-0397-0

11. Matsuzaki M, Ogihara T, Umemoto S, Rakugi H, Matsuoka H, Shimada K et al. Prevention of cardiovascular events with calcium channel blocker-based combination therapies in patients with hypertension: a randomized controlled trial. Journal of Hypertension. 2011;29(8):1649–59. DOI: 10.1097/HJH.0b013e328348345d

12. MacDonald TM, Williams B, Webb DJ, Morant S, Caulfield M, Cruickshank JK et al. Combination Therapy Is Superior to Sequential Monotherapy for the Initial Treatment of Hypertension: A Double-Blind Randomized Controlled Trial. Journal of the American Heart Association. 2017;6(11):e006986. DOI: 10.1161/JAHA.117.006986

13. Egan BM, Bandyopadhyay D, Shaftman SR, Wagner CS, Zhao Y, Yu-Isenberg KS. Initial Monotherapy and Combination Therapy and Hypertension Control the First Year. Hypertension. 2012;59(6):1124–31. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.112.194167

14. Corrao G, Parodi A, Zambon A, Heiman F, Filippi A, Cricelli C et al. Reduced discontinuation of antihypertensive treatment by two-drug combination as first step. Evidence from daily life practice. Journal of Hypertension. 2010;28(7):1584–90. DOI: 10.1097/HJH.0b013e328339f9fa

15. Garjón J, Saiz LC, Azparren A, Elizondo JJ, Gaminde I, Ariz MJ et al. First-line combination therapy versus first-line monotherapy for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;1(1):CD010316. DOI: 10.1002/14651858.CD010316.pub2

16. Борисевич И.В., Журавлева М.В., Мовсесянц А.А., Недогода С.В., Прокофьев А.Б., Романов Б.К. и др. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. I. - М.: Гриф и К; 2014. – 328с. ISBN 978-5-8125-1858-5

17. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза». Доступно на: https://www.alta.ru/tamdoc/16sr0085/?ysclid=mj3x10ymdj116236915

18. Meredith PA. Angiotensin II Receptor Antagonists Alone and Combined with Hydrochlorothiazide: Potential Benefits Beyond the Antihypertensive Effect. American Journal of Cardiovascular Drugs. 2005;5(3):171–83. DOI: 10.2165/00129784-200505030-00004

19. Zhang Z, Yang H, Guo H. Comparative efficacy and safety of six angiotensin II receptor blockers in hypertensive patients: a network meta-analysis. International Journal of Clinical Pharmacy. 2024;46(5):1034–43. DOI: 10.1007/s11096-024-01755-5

20. Waeber B, Rotaru C, Feihl F. Position of indapamide, a diuretic with vasorelaxant activities, in antihypertensive therapy. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2012;13(10):1515–26. DOI: 10.1517/14656566.2012.698611

21. Ogihara T, Fujimoto A, Nakao K, Saruta T. ARB candesartan and CCB amlodipine in hypertensive patients: the CASE-J trial. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2008;6(9):1195–201. DOI: 10.1586/14779072.6.9.1195

22. Escobar C, Barrios V, Calderón A, Barrios S, Echarri R, Navarro‐Cid J et al. Electrocardiographic Left Ventricular Hypertrophy Regression Induced by an Angiotensin Receptor Blocker‐Based Regimen in Hypertensive Patients With the Metabolic Syndrome: Data From the SARA Study. The Journal of Clinical Hypertension. 2008;10(3):208–14. DOI: 10.1111/j.1751-7176.2008.07596.x

23. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, Dubourg O, Guéret P, Karpov Y et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. Journal of Hypertension. 2000;18(10):1465–75. DOI: 10.1097/00004872-200018100-00015

24. Papademetriou V, Farsang C, Elmfeldt D, Hofman A, Lithell H, Olofsson B et al. Stroke prevention with the angiotensin II type 1-receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: the Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Journal of the American College of Cardiology. 2004;44(6):1175–80. DOI: 10.1016/j.jacc.2004.06.034

25. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;358(9287):1033–41. DOI: 10.1016/S0140-6736(01)06178-5

26. Chalmers J, Mourad J-J, Brzozowska-Villatte R, De Champvallins M, Mancia G. Benefit of treatment based on indapamide mostly combined with perindopril on mortality and cardiovascular outcomes: a pooled analysis of four trials. Journal of Hypertension. 2023;41(3):508–15. DOI: 10.1097/HJH.0000000000003368

27. Philipp T, Martinez F, Geiger H, Moulin B, Mourad G, Schmieder R et al. Candesartan improves blood pressure control and reduces proteinuria in renal transplant recipients: results from SECRET. Nephrology Dialysis Transplantation. 2010;25(3):967–76. DOI: 10.1093/ndt/gfp581

28. Marre M, Puig JG, Kokot F, Fernandez M, Jermendy G, Opie L et al. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: The NESTOR* study. Journal of Hypertension. 2004;22(8):1613–22. DOI: 10.1097/01.hjh.0000133733.32125.09

29. Sjølie AK, Klein R, Porta M, Orchard T, Fuller J, Parving HH et al. Effect of candesartan on progression and regression of retinopathy in type 2 diabetes (DIRECT-Protect 2): a randomised placebo-controlled trial. The Lancet. 2008;372(9647):1385–93. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61411-7

30. London G, Schmieder R, Calvo C, Asmar R. Indapamide SR Versus Candesartan and Amlodipine in Hypertension: The X-CELLENT Study. American Journal of Hypertension. 2006;19(1):113–21. DOI: 10.1016/j.amjhyper.2005.06.027

31. Musini VM, Nazer M, Bassett K, Wright JM. Blood pressure-lowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014;5:1–185. DOI: 10.1002/14651858.CD003824.pub2

32. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Необходимость применения диуретиков у больных с метаболическими нарушениями. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007;6(2):28-33

33. Patel A. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. The Lancet. 2007;370(9590):829–40. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61303-8

34. Codreanu M, Iacob D, Onofrei MI, Vlase A-M, Muntean DM, Vlase L. Food-effect study on the pharmacokinetics of indapamide prolongedrelease tablets. Acta Marisiensis - Seria Medica. 2024;70(4):238–45. DOI: 10.2478/amma-2024-0032

35. Schiavi P, Jochemsen R, Guez D. Pharmacokinetics of sustained and immediate release formulations of indapamide after single and repeated oral administration in healthy volunteers. Fundamental & Clinical Pharmacology. 2000;14(2):139–46. DOI: 10.1111/j.1472-8206.2000.tb00402.x

36. Gleiter CH, Morike KE. Clinical Pharmacokinetics of Candesartan. Cli nical Pharmacokinetics. 2002;41(1):7–17. DOI: 10.2165/00003088-200241010-00002

37. Cernes R, Mashavi M, Zimlichman R. Differential clinical profile of candesartan compared to other angiotensin receptor blockers. Vascular Health and Risk Management. 2011;7:749–59. DOI: 10.2147/VHRM.S22591

38. Han M, He Y, Liang J, Yao F, Lu P, Yan H et al. Pharmacokinetics and bioequivalence study of candesartan cilexetil tablet in Chinese volunteers under fasting condition: an open-label, randomized-sequence, 2-period crossover study. Translational and Clinical Pharmacology. 2024;32(2):107–14. DOI: 10.12793/tcp.2024.32.e10

39. van Lier JJ, van Heiningen PN, Sunzel M. Absorption, metabolism and excretion of 14C-candesartan and 14C-candesartan cilexetil in healthy volunteers. Journal of Human Hypertension. 1997;11(Suppl 2):S27-28. PMID: 9331001

40. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Арифон® ретард (Индапамид). Доступно на: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=f471bdd1-bfb1-4547-a8fb-c7984d225936