Повышение уровня фактора биогенеза пероксисом 10 способствует ферроптозу кардиомиоцитов и подавлению глутатионпероксидазы 4 при ишемически-реперфузионном повреждении миокарда

Цель
Ишемически-реперфузионное повреждение миокарда является серьезной клинической проблемой, в значительной степени вызванной гибелью кардиомиоцитов вследствие окислительного стресса. Ферроптоз - железозависимая форма регулируемой клеточной смерти, играет ключевую роль в этом процессе, но его модуляторы остаются неясными. Целью данного исследования было изучение роли фактора биогенеза пероксисом  10 (PEX10) в ферроптозе при ишемически-реперфузионном повреждении миокарда.
Материалы и методы
Экспрессия фактора PEX10 была проанализирована в наборе данных GSE4105 и подтверждена в клетках H9c2, подвергнутых кислородно-глюкозной депривации/реоксигенации (OGD/R). Экспрессия PEX10 была подавлена с помощью малых интерферирующих РНК (миРНК); проводили измерение жизнеспособности клеток, окислительного стресса, накопления железа и маркеров, связанных с ферроптозом. Была изучена транскрипционная регуляция глутатионпероксидазы 4 (GPX4), а также были проведены эксперименты по восстановлению с использованием ингибитора GPX4 - RAS-селективного летального ингибитора (RSL3). Ферростатин-1 использовался для фармакологического ингибирования ферроптоза.
Результаты
Экспрессия PEX10 была значительно повышена в миокарде при ишемически-реперфузионном повреждении, и в кардиомиоцитах, подвергнутых OGD/R. Нокдаун PEX10 улучшил жизнеспособность клеток и снизил окислительный стресс, накопление железа и маркеры ферроптоза. Механистически, PEX10 подавлял транскрипцию GPX4, а защитные эффекты его подавления были частично нивелированы RSL3. Ферростатин-1 имитировал защитные эффекты нокдауна PEX10.
Вывод
PEX10 действует как ранее неидентифицированный медиатор ферроптоза, подавляя транскрипцию GPX4. Воздействие на ось PEX10–GPX4 может представлять собой перспективную терапевтическую стратегию для уменьшения ишемически-реперфузионного повреждения миокарда.

1. Чжу Х., Чжу Т., Дубяо, Чжан С. Метформин ослабляет повреждение миокарда, вызванное ишемией-реперфузией, через сигнальную ось AMPK-HMGCR-ROS. Кардиология. 2024;64(10):48-56. DOI: 10.18087/cardio.2024.10.n2739

2. Ao-Di F, Han-qing L, Xi-Zheng W, Ke Y, Hong-Xin G, Hai-xia Z et al. Advances in macrophage metabolic reprogramming in myocardial ischemia-reperfusion. Cellular Signalling. 2024;123:111370. DOI: 10.1016/j.cellsig.2024.111370

3. Algoet M, Janssens S, Himmelreich U, Gsell W, Pusovnik M, Van Den Eynde J et al. Myocardial ischemia-reperfusion injury and the influence of inflammation. Trends in Cardiovascular Medicine. 2023;33(6):357–66. DOI: 10.1016/j.tcm.2022.02.005

4. Zhou W, Yang Y, Feng Z, Zhang Y, Chen Y, Yu T et al. Inhibition of Caspase-1-dependent pyroptosis alleviates myocardial ischemia/reperfusion injury during cardiopulmonary bypass (CPB) in type 2 diabetic rats. Scientific Reports. 2024;14(1):19420. DOI: 10.1038/s41598-024-70477-5

5. Rabinovich-Nikitin I, Kirshenbaum LA. Circadian regulated control of myocardial ischemia-reperfusion injury. Trends in Cardiovascular Medicine. 2024;34(1):1–7. DOI: 10.1016/j.tcm.2022.09.003

6. Сыренский А.В., Галагудза М.М., Егорова Е.И., Морозова Л.Ю., Полумисков В.Ю., Цырлин В.А. Влияние изменения метаболического и антиоксидантного статуса миокарда на выраженность его ишемического и реперфузионного повреждения. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2008;94(10):1171-80. PMID: 19065830

7. Wu X, Li Y, Zhang S, Zhou X. Ferroptosis as a novel therapeutic target for cardiovascular disease. Theranostics. 2021;11(7):3052–9. DOI: 10.7150/thno.54113

8. Jiang X, Stockwell BR, Conrad M. Ferroptosis: mechanisms, biology and role in disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2021;22(4):266–82. DOI: 10.1038/s41580-020-00324-8

9. Tang D, Chen X, Kang R, Kroemer G. Ferroptosis: molecular mechanisms and health implications. Cell Research. 2021;31(2):107–25. DOI: 10.1038/s41422-020-00441-1

10. Xiang Q, Yi X, Zhu X-H, Wei X, Jiang D-S. Regulated cell death in myocardial ischemia–reperfusion injury. Trends in Endocrinology & Metabolism. 2024;35(3):219–34. DOI: 10.1016/j.tem.2023.10.010

11. Wang Z, Yao M, Jiang L, Wang L, Yang Y, Wang Q et al. Dexmedetomidine attenuates myocardial ischemia/reperfusion-induced ferroptosis via AMPK/GSK-3β/Nrf2 axis. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2022;154:113572. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113572

12. Djulbegovic MB, Uversky VN. Ferroptosis – An iron- and disorder-dependent programmed cell death. International Journal of Biological Macromolecules. 2019;135:1052–69. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2019.05.221

13. Chen G, Wei M, Zhao C-Y, Zhang A-Y, Su J-B, Ni Z-R et al. Phillygenin ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting cuproptosis via the autophagy-lysosome degradation of CTR1. Free Radical Biology and Medicine. 2025;237:542–57. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2025.06.017

14. Li H, Liu D, Gong M, Zhang Y, Liu J, Ren J et al. ZLY032 mediated activation of Notch1/Hes1 signaling inhibits cardiomyocyte ferroptosis to protect against myocardial Ischemia-Reperfusion injury in mice. Biochemical Pharmacology. 2025;239:117039. DOI: 10.1016/j.bcp.2025.117039

15. Jiang C, Yan Y, Long T, Xu J, Chang C, Kang M et al. Ferroptosis: a potential therapeutic target in cardio-cerebrovascular diseases. Molecular and Cellular Biochemistry. 2025;480(7):4379–99. DOI: 10.1007/s11010-025-05262-7

16. Khazaei M, Ardeshir RA. Protective effects of sulfated polysaccharides from Enteromorpha intestinalis on oxidative stress, liver iron overload and Ferroptosis in Zebra fish exposed to ethanol. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2024;181:117715. DOI: 10.1016/j.biopha.2024.117715

17. Мартынов М.Ю., Журавлева М.В., Васюкова Н.С., Кузнецова Е.В., Каменева Т.Р. Окислительный стресс в патогенезе церебрального инсульта и его коррекция. Журнал неврологии и психиартии им. С.С. Корсакова. 2023;123(1):16-27. DOI: 10.17116/jnevro202312301116

18. Wu T, Hu E, Xu S, Chen M, Guo P, Dai Z et al. clusterProfiler 4.0: A universal enrichment tool for interpreting omics data. The Innovation. 2021;2(3):100141. DOI: 10.1016/j.xinn.2021.100141

19. Yu G, Wang L-G, Han Y, He Q-Y. clusterProfiler: an R Package for Comparing Biological Themes Among Gene Clusters. OMICS: A Journal of Integrative Biology. 2012;16(5):284–7. DOI: 10.1089/omi.2011.0118

20. Zhou N, Yuan X, Du Q, Zhang Z, Shi X, Bao J et al. FerrDb V2: update of the manually curated database of ferroptosis regulators and ferroptosis-disease associations. Nucleic Acids Research. 2023;51(D1):D571–82. DOI: 10.1093/nar/gkac935

21. Zhou N, Bao J. FerrDb: a manually curated resource for regulators and markers of ferroptosis and ferroptosis-disease associations. Database. 2020;2020:baaa021. DOI: 10.1093/database/baaa021

22. Wang S, Song Y, Xu F, Liu H, Shen Y, Hu L et al. Identification and validation of ferroptosis-related genes in lipopolysaccharide-induced acute lung injury. Cellular Signalling. 2023;108:110698. DOI: 10.1016/j.cellsig.2023.110698

23. Liu C, Li Z, Xi H. Bioinformatics analysis and in vivo validation of ferroptosis-related genes in ischemic stroke. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:940260. DOI: 10.3389/fphar.2022.940260

24. Gan J, Gu T, Hong L, Cai G. Ferroptosis-related genes involved in animal reproduction: An Overview. Theriogenology. 2022;184:92–9. DOI: 10.1016/j.theriogenology.2022.02.022

25. Liu X, Chen C, Zhu S, Luo X, Gao L, Hu Z et al. ACSF2-PGK1 interaction promotes ferroptosis in renal tubular epithelial cells of diabetic nephropathy by regulating Keap1/Nrf2 signaling. Redox Report. 2025;30(1):2529618. DOI: 10.1080/13510002.2025.2529618

26. Zhang H, Hu Q, Zhang Y, Yang L, Tian S, Zhang X et al. Lachnospiraceae bacterium alleviates alcohol-associated liver disease by enhancing N-acetyl-glutamic acid levels and inhibiting ferroptosis through the KEAP1-NRF2 pathway. Gut Microbes. 2025;17(1):2517821. DOI: 10.1080/19490976.2025.2517821

27. Xu G, Zhang J, Shao C, Wu H, Shen J, Wang Y et al. Puerarin mitigates cerebral ischemia/reperfusion (CIR)-induced ferroptosis by suppressing Ser15 phosphorylation-mediated p53 activation. Free Radical Biology and Medicine. 2025;237:383–96. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2025.06.013

28. Zhao Y, Tuo W, Wu X, Gou R, Hou L, Liu J et al. Inhibiting Alox15 Prevents Myocardial Injury Induced by Exertional Heat Stroke. Shock. 2025;64(2):272–82. DOI: 10.1097/SHK.0000000000002625

29. Jiaxin F, Xiang J, YongPing C, Kainan L, Tianjie X, Hui Z et al. Metformin exhibits inhibitory effects on ferroptosis and alleviates chondrocyte metabolic imbalance in osteoarthritis models, as well as Erastin-induced ferroptosis, through the modulation of the P53/SLC7A11 pathway. Biochemical Pharmacology. 2025;238:116978. DOI: 10.1016/j.bcp.2025.116978

30. Lan J, Zhou Y, Deng L, Liu H, Hong W, Jing R et al. Epigenetic Regulation of Ferroptosis by the KDM3A/BRPF1 Transcriptional Axis Confers Neuroprotection in Postpartum Depression mouse model. Journal of Affective Disorders. 2025;388:119690. DOI: 10.1016/j.jad.2025.119690

31. Wang D, Li L, Zhang F, Liu Q, Wang W, Wang Z-X et al. SLC1A5 mediates myocardial damage after myocardial infarction by triggering cardiomyocyte ferroptosis. Biochemical Pharmacology. 2025;239:117047. DOI: 10.1016/j.bcp.2025.117047

32. Sul OJ, Park SH, Choi HW, Kim DJ, Ra SW. NADPH oxidase-dependent heme oxygenase-1 expression mediates cigarette smoke-induced ferroptosis via intracellular Fe(II) accumulation. Free Radical Biology and Medicine. 2025;237:131–46. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2025.05.423

33. Zhang Y, Wei Y, Han X, Shi L, Yu H, Ji X et al. Faecalibacterium prausnitzii prevents age-related heart failure by suppressing ferroptosis in cardiomyocytes through butyrate-mediated LCN2 regulation. Gut Microbes. 2025;17(1):2505119. DOI: 10.1080/19490976.2025.2505119

34. Jian J, Guo Y, Tang X, Zhao L, Liu B. Integrated transcriptome profiling and in vitro analysis reveals MLN4924’s role in inducing ferroptosis in acute myeloid leukemia. Hematology. 2025;30(1):2497041. DOI: 10.1080/16078454.2025.2497041

35. Li Z, Chen R, Qin L, Xu X, Wang X, Zhang G et al. The peptide from C- Phycocyanin alleviates myocardial ischemia-reperfusion injury by suppressing ferroptosis via upregulating UCHL3. Free Radical Biology and Medicine. 2025;237:160–75. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2025.05.419

36. Jia L, Yang S, Yin J, Feng O, Jia M, Wang Z. Bergenin Alleviates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury via Regulating SIRT1 Through Ferroptosis. Journal of Inflammation Research. 2025;18:5519–31. DOI: 10.2147/JIR.S497618

37. Luo Y, Gu W, Pan Z, Zeng J, Yin H. MiR-1 alleviates chronic heart failure through HCN2/HCN4 axis in vitro. Tissue and Cell. 2025;95:102921. DOI: 10.1016/j.tice.2025.102921

38. Yin S, Han K, Wu D, Wang Z, Zheng R, Fang L et al. Tilianin suppresses NLRP3 inflammasome activation in myocardial ischemia/reperfusion injury via inhibition of TLR4/NF-κB and NEK7/NLRP3. Frontiers in Pharmacology. 2024;15:1423053. DOI: 10.3389/fphar.2024.1423053

39. Jiang T, Li Y. 25-hydroxycholesterol aggravates oxygen-glucose deprivation/reoxygenation-induced pyroptosis through promoting activation of NLRP3 inflammasome in H9C2 cardiomyocytes. Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2024;57:e13299. DOI: 10.1590/1414-431x2024e13299

40. Wang Z, Yang N, Hou Y, Li Y, Yin C, Yang E et al. L‐Arginine‐Loaded Gold Nanocages Ameliorate Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Promoting Nitric Oxide Production and Maintaining Mitochondrial Function. Advanced Science. 2023;10(26):2302123. DOI: 10.1002/advs.202302123