Эффективность и безопасность ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2‑го типа у реципиентов почечного трансплантата: открытое одноцентровое проспективное исследование

Цель    Оценка безопасности и эффективности терапии ингибиторами натрий-глюкозных котранспортеров 2 го типа (иНГЛТ-2) у реципиентов почечного трансплантата (РПТ) с посттрансплантационным сахарным диабетом (ПТСД) и без него.
Материал и методы    Реципиентам почечного трансплантата (n=2 146, с ПТСД n=303, или 14 %), перенесшим трансплантацию более года назад, со стабильной функцией трансплантата (расчетная скорость клубочковой фильтрации – рСКФ >30 мл / мин / 1,73 м2) после исключения пациентов с сочетанной трансплантацией почки и поджелудочной железы (n=57), сахарным диабетом (СД) 1 го типа (n=124) и СД 2 го типа, выявленным до аллотрансплантации почки – АТП (n=74), были назначены иНГЛТ-2 (эмпаглифлозин 25 мг / сут или дапаглифлозин 10 мг / сут; n=107), остальные РПТ (n=1784) не получали иНГЛТ-2. После псевдорандомизации были сформированы две группы, включенные в открытое одноцентровое проспективное исследование: опытная – с иНГЛТ-2 (n=78, с ПТСД n=45) и контрольная – без иНГЛТ-2 (n=78, с ПТСД n=45), пациенты в которых были сопоставимы по длительности течения ПТСД и периоду от АТП до включения в исследование, а также клиническим характеристикам, включая пол, возраст, наличию в анамнезе острого инфаркта миокарда (ОИМ) до АТП, уровням гликированного гемоглобина (НbА1с), систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД), СКФ, микроальбуминурии (МАУ), концентрации мочевой кислоты в крови, липидному составу крови (общий холестерин – ОХС, липопротеиды низкой плотности – ЛНП), базальной концентрации (С0) ингибиторов кальциневрина (ИКН) в крови и терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА), статинами, метформином (р>0,05).
Результаты    Относительный риск (ОР) смерти от всех причин в опытной группе снижался на 60 % по сравнению с контрольной (ОР 0,40; 95 % доверительный интервал – ДИ 0,17–0,98 против ОР 2,44; 95 % ДИ 1,01–5,86; р=0,04). ОР неблагоприятных коронарных исходов в опытной группе снижался на 75 % по сравнению с контрольной (ОР 0,25; 95 % ДИ 0,06–0,89 против 4,0; 95 % ДИ 1,11–14,42; р=0,03). ОР неблагоприятных почечных исходов в опытной группе снижался на 72 % по сравнению с контрольной (ОР 0,28; 95 % ДИ 0,09–0,85 против 3,50; 95 % ДИ 1,16–10,49; р=0,02). Кроме того, в опытной группе по сравнению с контрольной выявлено торможение снижения СКФ (–1,29±0,763 мл / мин / 1,73 м2 / год против –3,33±0,767 мл / мин / 1,73 м2 / год; р=0,047) и выраженное преимущество динамического снижения СКФ в течение всего периода исследования (–3,10±1,73 мл / мин / 1,73 м2 против –7,87±1,87 мл / мин / 1,73 м2; р=0,040).
Заключение    Ингибиторы НГЛТ-2 эффективно снижают сердечно-сосудистую и почечную смертность, риск неблагоприятных почечных и коронарных исходов, а также замедляют прогрессирование хронической болезни почек у РПТ независимо от наличия ПТСД. Для формирования соответствующих клинических рекомендаций целесообразно проведение крупного исследования по оценке эффективности иНГЛТ-2 у РПТ.

1. Национальная Ассоциация нефрологов. Клинические рекомендации. Хроническая болезнь почек (ХБП). 2024. Доступно на: https://rusnephrology.org/wp-content/uploads/2024/06/КР_ХБП_от_10.06.2024.pdf

2. Stevens PE, Ahmed SB, Carrero JJ, Foster B, Francis A, Hall RK et al. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney International. 2024;105(4S):S117–314. DOI: 10.1016/j.kint.2023.10.018

3. ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, Bannuru RR, Brown FM, Bruemmer D et al. Improving Care and Promoting Health in Populations: Standards of Care in Diabetes—2023. Diabetes Care. 2023;46(Suppl 1):S10–8. DOI: 10.2337/dc23-S001

4. Marx N, Federici M, Schütt K, Müller-Wieland D, Ajjan RA, Antunes MJ et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. European Heart Journal. 2023;44(39):4043–140. DOI: 10.1093/eurheartj/ehad192

5. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou F-F et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine. 2020;383(15):1436–46. DOI: 10.1056/NEJMoa2024816

6. The EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine. 2023;388(2):117–27. DOI: 10.1056/NEJMoa2204233

7. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, Vítko Š, Nashan B, Gürkan A et al. Reduced Exposure to Calcineurin Inhibitors in Renal Transplantation. New England Journal of Medicine. 2007;357(25):2562–75. DOI: 10.1056/NEJMoa067411

8. Bailey CJ, Day C, Bellary S. Renal Protection with SGLT2 Inhibitors: Effects in Acute and Chronic Kidney Disease. Current Diabetes Reports. 2022;22(1):39–52. DOI: 10.1007/s11892-021-01442-z

9. Vallon V, Verma S. Effects of SGLT2 Inhibitors on Kidney and Cardiovascular Function. Annual Review of Physiology. 2021;83(1):503–28. DOI: 10.1146/annurev-physiol-031620-095920

10. Halden TAS, Kvitne KE, Midtvedt K, Rajakumar L, Robertsen I, Brox J et al. Efficacy and Safety of Empagliflozin in Renal Transplant Recipients With Posttransplant Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2019;42(6):1067–74. DOI: 10.2337/dc19-0093

11. Новикова М.С., Аллазова С.С., Молина Л.П., Котешкова О.М., Анциферов М.Б., Котенко О.Н. и др. Эффективность и безопасность иНГЛТ-2 для реципиентов почечного аллотрансплантата с посттрансплантационным сахарным диабетом: открытое одноцентровое проспективное исследование. Клиническая нефрология. 2022;14(2):33-41. DOI: 10.18565/nephrology.2022.2.33-41

12. American Diabetes Association. Executive Summary: Standards of Medical Care in Diabetes—2012. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S4–10. DOI: 10.2337/dc12-s004

13. Kitabchi AE, Umpierrez GE, Miles JM, Fisher JN. Hyperglycemic Crises in Adult Patients With Diabetes. Diabetes Care. 2009;32(7):1335–43. DOI: 10.2337/dc09-9032

14. Levey AS, Coresh J, Greene T, Stevens LA, Zhang Y (Lucy), Hendriksen S et al. Using Standardized Serum Creatinine Values in the Modification of Diet in Renal Disease Study Equation for Estimating Glomerular Filtration Rate. Annals of Internal Medicine. 2006;145(4):247–54. DOI: 10.7326/0003-4819-145-4-200608150-00004

15. Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинской Ассоциации. Этические принципы медицинских исследований с участием человека в качестве объекта исследования. Доступно на: https://lec.kpfu.ru/wp-content/up-loads/2024/02/helsinskaya-deklaracziya-vsemirnoj-mediczinskoj-assocziaczii.pdf

16. Hjelmesæth J, Midtvedt K, Jenssen T, Hartmann A. Insulin Resistance After Renal Transplantation: impact of immunosuppressive and antihypertensive therapy. Diabetes Care. 2001;24(12):2121–6. DOI: 10.2337/diacare.24.12.2121

17. Oliveras L, Coloma A, Lloberas N, Lino L, Favà A, Manonelles A et al. Immunosuppressive drug combinations after kidney transplantation and post-transplant diabetes: A systematic review and meta-analysis. Transplantation Reviews. 2024;38(3):100856. DOI: 10.1016/j.trre.2024.100856

18. Brenner BM, Lawler EV, Mackenzie HS. The hyperfiltration theory: A paradigm shift in nephrology. Kidney International. 1996;49(6):1774–7. DOI: 10.1038/ki.1996.265

19. Esteva-Font C, Ars E, Guillen-Gomez E, Campistol JM, Sanz L, Jimenez W et al. Ciclosporin-induced hypertension is associated with increased sodium transporter of the loop of Henle (NKCC2). Nephrology Dialysis Transplantation. 2007;22(10):2810–6. DOI: 10.1093/ndt/gfm390

20. Upadhyay A. SGLT2 Inhibitors and Kidney Protection: Mechanisms Beyond Tubuloglomerular Feedback. Kidney360. 2024;5(5):771–82. DOI: 10.34067/KID.0000000000000425

21. Klen J, Dolžan V. SGLT2 Inhibitors in the Treatment of Diabetic Kidney Disease: More than Just Glucose Regulation. Pharmaceutics. 2023;15(7):1995. DOI: 10.3390/pharmaceutics15071995

22. Jin J, Jin L, Luo K, Lim SW, Chung BH, Yang CW. Effect of Empagliflozin on Tacrolimus-Induced Pancreas Islet Dysfunction and Renal Injury. American Journal of Transplantation. 2017;17(10):2601–16. DOI: 10.1111/ajt.14316

23. Vestergaard AHS, Jensen SK, Heide-Jørgensen U, Frederiksen LE, Birn H, Jarbøl DE et al. Risk factor analysis for a rapid progression of chronic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2024;39(7):1150–8. DOI: 10.1093/ndt/gfad271

24. Masrouri S, Tamehri Zadeh SS, Pishgahi M, Azizi F, Shapiro MD, Hadaegh F. Kidney function decline is associated with mortality events: over a decade of follow-up from Tehran Lipid and Glucose Study. Journal of Nephrology. 2023;37(1):107–18. DOI: 10.1007/s40620-023-01756-z

25. Kraus BJ, Weir MR, Bakris GL, Mattheus M, Cherney DZI, Sattar N et al. Characterization and implications of the initial estimated glomerular filtration rate ‘dip’ upon sodium-glucose cotransporter-2 inhibition with empagliflozin in the EMPA-REG OUTCOME trial. Kidney International. 2021;99(3):750–62. DOI: 10.1016/j.kint.2020.10.031

26. Lim J-H, Kwon S, Jeon Y, Kim YH, Kwon H, Kim YS et al. The Efficacy and Safety of SGLT2 Inhibitor in Diabetic Kidney Transplant Recipients. Transplantation. 2022;106(9):e404–12. DOI: 10.1097/TP.0000000000004228

27. Новикова М.С., Минушкина Л.О., Котенко О.Н., Затейщиков Д.А., Боева О.И., Аллазова С.С. и др. Систематический обзор и мета-анализ влияния ингибиторов кальциневрина на долгосрочный прогноз у реципиентов почечного трансплантата. Клиническая нефрология. 2023;15(4):34-43. DOI: 10.18565/nephrology.2023.4.34-43

28. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. American Journal of Kidney Diseases. 2002;39(2 Suppl 1):S1-266. PMID: 11904577

29. Salvadori M, Rosati A, Rosso G. Update on Sodium Glucose Cotransporter Type 2 Inhibitors Use in Kidney Transplant Patients. Transplantology. 2024;5(3):224–33. DOI: 10.3390/transplantology5030022

30. Tuttle KR, Brosius FC, Cavender MA, Fioretto P, Fowler KJ, Heerspink HJL et al. SGLT2 Inhibition for CKD and Cardiovascular Disease in Type 2 Diabetes: Report of a Scientific Workshop Sponsored by the National Kidney Foundation. Diabetes. 2021;70(1):1–16. DOI: 10.2337/dbi20-0040

31. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving H-H et al. Effects of Losartan on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Nephropathy. New England Journal of Medicine. 2001;345(12):861–9. DOI: 10.1056/NEJMoa011161

32. Wang W, Chen LY, Walker RF, Chow LS, Norby FL, Alonso A et al. SGLT2 Inhibitors Are Associated With Reduced Cardiovascular Disease in Patients With Type 2 Diabetes. Mayo Clinic Proceedings. 2023;98(7):985–96. DOI: 10.1016/j.mayocp.2023.01.023

33. Blazek O, Bakris GL. The evolution of “pillars of therapy” to reduce heart failure risk and slow diabetic kidney disease progression. American Heart Journal Plus. 2022;19:100187. DOI: 10.1016/j.ahjo.2022.100187

34. Tsai T-H, Huang K-H, Chen H, Gau S-Y, Su K-Y, Tsai M-L et al. Risks of cardiovascular disease and cerebrovascular disease following kidney transplantation: A nationwide, population-based cohort study. International Journal of Medical Sciences. 2025;22(9):2237–46. DOI: 10.7150/ijms.108744

35. Birdwell KA, Park M. Post-Transplant Cardiovascular Disease. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2021;16(12):1878–89. DOI: 10.2215/CJN.00520121

36. Новикова М.С., Минушкина Л.О., Котенко О.Н., Затейщиков Д.А., Боева О.И., Аллазова С.С. и др. Смертность у реципиентов почечного трансплантата: систематический обзор и мета-анализ когорт и клинических регистров. Клиническая нефрология. 2023;15(1):5-12. DOI: 10.18565/nephrology.2023.1.5-12

37. AlKindi F, Al-Omary HL, Hussain Q, Al Hakim M, Chaaban A, Boobes Y. Outcomes of SGLT2 Inhibitors Use in Diabetic Renal Transplant Patients. Transplantation Proceedings. 2020;52(1):175–8. DOI: 10.1016/j.transproceed.2019.11.007

38. Schwaiger E, Burghart L, Signorini L, Ristl R, Kopecky C, Tura A et al. Empagliflozin in posttransplantation diabetes mellitus: A prospective, interventional pilot study on glucose metabolism, fluid volume, and patient safety. American Journal of Transplantation. 2019;19(3):907–19. DOI: 10.1111/ajt.15223