Особенности ведения пациентов при смене препаратов, влияющих на пропротеинконвертазу субтилизин / кексин 9 го типа (PCSK9)

Представляет интерес изучение возможности перевода пациента с одного класса гиполипидемических препаратов ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизин / кексин 9 го типа (иPCSK9) на другой (инклисиран), когда пациент уже достиг целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП). С точки зрения фармакологии иPCSK9 и препараты малой интерферирующей РНК (миРНК) – совершенно разные классы препаратов, хотя воздействуют на одну и ту же мишень, снижая деградацию рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Алирокумаб и эволокумаб напрямую блокируют циркулирующий PCSK9 в крови, что приводит к незамедлительному снижению концентрации ХС ЛНП в крови, клинически проявляющемуся уже в 1 е сутки после инъекции. Инклисиран же имеет другой механизм действия, связываясь с матричной РНК PCSK9, и проявляет клинический эффект по снижению уровня ХС ЛНП в крови позже.
В настоящей работе мы описали несколько клинических случаев подобных переключений и провели анализ сопряженных с этими ситуациями рисков для пациента. При смене иPCSK9 таргетного препарата в клинической практике мы наблюдали изменение липидного состава крови у пациентов, что влияло на достижение целевого уровня ХС ЛНП. Алирокумаб продемонстрировал наибольшее снижение уровня ХС ЛНП (–56,5 % по сравнению с исходным уровнем в первом клиническом случае и –53 % – во втором), в то время как на фоне терапии инклисираном наблюдалось снижение уровня ХС ЛНП на 31,4 и 36,2 % от исходного соответственно. Описанные случаи подтверждают практический подход к изменениям в терапии: необходимость смены PCSK9 таргетного препарата отсутствует, если целевые уровни ХС ЛНП у пациента достигнуты. Однако если смена терапии необходима по ряду независимых причин, важно проводить регулярный контроль концентрации в крови уровня ХС ЛНП ввиду разной липидснижающей эффективности препаратов. Продемонстрированные случаи иллюстрируют важность взвешенного подхода к изменению в терапии дислипидемии, когда пациент достиг цели и хорошо переносит лечение.

1. Fernández-Friera L, Fuster V, López-Melgar B, Oliva B, García-Ruiz JM, Mendiguren J et al. Normal LDL-Cholesterol Levels Are Associated With Subclinical Atherosclerosis in the Absence of Risk Factors. Journal of the American College of Cardiology. 2017;70(24):2979–91. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.10.024

2. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. New England Journal of Medicine. 2018;379(22):2097–107. DOI: 10.1056/NEJMoa1801174

3. Хоанг В.Б., Тыренко В.В., Щербатюк О.В., Бологов С.Г., Демьяненко Н.Ю. Влияние ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9 на выживаемость пациентов экстремального сердечно-сосудистого риска в реальной клинической практике. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2024;16(4) 35-44. DOI: 10.17816/mechnikov634428

4. Ray KK, Raal FJ, Kallend DG, Jaros MJ, Koenig W, Leiter LA et al. Inclisiran and cardiovascular events: a patient-level analysis of phase III trials. European Heart Journal. 2023;44(2):129–38. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac594

5. Khan SA, Naz A, Qamar Masood M, Shah R. Meta-Analysis of Inclisiran for the Treatment of Hypercholesterolemia. The American Journal of Cardiology. 2020;134:69–73. DOI: 10.1016/j.amjcard.2020.08.018

6. Dutta S, Shah R, Singhal S, Singh S, Piparva K, Katoch CDS. A systematic review and meta-analysis of tolerability, cardiac safety and efficacy of inclisiran for the therapy of hyperlipidemic patients. Expert Opinion on Drug Safety. 2024;23(2):187–98. DOI: 10.1080/14740338.2023.2293201

7. Luo M, Liu Y, Xu X, Liu K, Shen C, Hu H et al. Efficacy and safety of inclisiran in stroke or cerebrovascular disease prevention: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Frontiers in Pharmacology. 2023;14:1158274. DOI: 10.3389/fphar.2023.1158274

8. Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine. 2020;382(16):1507–19. DOI: 10.1056/NEJMoa1912387

9. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. New England Journal of Medicine. 2017;376(18):1713–22. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664

10. Toth PP, Bray S, Villa G, Palagashvili T, Sattar N, Stroes ESG et al. Net-work Meta-Analysis of Randomized Trials Evaluating the Comparative Efficacy of Lipid-Lowering Therapies Added to Maximally Tolerated Statins for the Reduction of Low-Density Lipoprotein Cholesterol. Journal of the American Heart Association. 2022;11(18):e025551. DOI: 10.1161/JAHA.122.025551

11. Saad Cleto A, Schirlo JM, Oliveira Gomes VH, Julinhaque Beraldo ML, Sponholz Neiverth G, Beltrame M et al. Inclisiran versus alirocumab in improving lipid profile parameters: A systematic review and meta‐analysis. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2025;27(2):911–9. DOI: 10.1111/dom.16091

12. Folse H, Sternhufvud C, Andy Schuetz C, Rengarajan B, Gandhi S. Impact of Switching Treatment From Rosuvastatin to Atorvastatin on Rates of Cardiovascular Events. Clinical Therapeutics. 2014;36(1):58–69. DOI: 10.1016/j.clinthera.2013.12.003

13. Фофанова Т.В., Агеев Ф.Т., Смирнова М.Д., Кузьмина А.Е., Нуралиев Э.Ю. Замена одного гиполипидемического препарата на другой: плюсы и минусы при длительном амбулаторном наблюдении. Атеросклероз и дислипидемии. 2015;3(20):26-33

14. Tsubata H. The impact of discontinuing proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) inhibitors on clinical outcomes. 2024. [Internet] Available at: https://esc365.escardio.org/presentation/287935

15. Mehta SR, Pare G, Lonn EM, Jolly SS, Natarajan MK, Pinilla-Echeverri N et al. Effects of routine early treatment with PCSK9 inhibitors in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction: a randomised, doubleblind, sham-controlled trial. EuroIntervention. 2022;18(11):e888–96. DOI: 10.4244/EIJ-D-22-00735

16. Trankle CR, Wohlford G, Buckley LF, Kadariya D, Ravindra K, Markley R et al. Alirocumab in Acute Myocardial Infarction: Results From the Virginia Commonwealth University Alirocumab Response Trial (VCU-AlirocRT). Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2019;74(3):266–9. DOI: 10.1097/FJC.0000000000000706

17. Kosmas CE, Pantou D, Sourlas A, Papakonstantinou EJ, Echavarria Uceta R, Guzman E. New and emerging lipid-modifying drugs to lower LDL cholesterol. Drugs in Context. 2021;10:1–22. DOI: 10.7573/dic.2021-8-3

18. Raal FJ, Kallend D, Ray KK, Turner T, Koenig W, Wright RS et al. Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine. 2020;382(16):1520–30. DOI: 10.1056/NEJMoa1913805

19. Lunven C, Paehler T, Poitiers F, Brunet A, Rey J, Hanotin C et al. A Randomized Study of the Relative Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Safety of Alirocumab, a Fully Human Monoclonal Antibody to PCSK9, After Single Subcutaneous Administration at Three Different Injection Sites in Healthy Subjects. Cardiovascular Therapeutics. 2014;32(6):297–301. DOI: 10.1111/1755-5922.12093

20. Kasichayanula S, Grover A, Emery MG, Gibbs MA, Somaratne R, Wasserman SM et al. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Evolocumab, a PCSK9 Inhibitor. Clinical Pharmacokinetics. 2018;57(7):769–79. DOI: 10.1007/s40262-017-0620-7

21. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, Kallend D, Dufour R, Karakas M et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine. 2017;376(15):1430–40. DOI: 10.1056/NEJMoa1615758

22. Ray KK, Troquay RPT, Visseren FLJ, Leiter LA, Scott Wright R, Vikarunnessa S et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2023;11(2):109–19. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00353-9

23. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации «Нарушения липидного обмена». Доступно на: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/752_1

24. Mulder JWCM, Galema-Boers AMH, Roeters van Lennep JE. First clinical experiences with inclisiran in a real-world setting. Journal of Clinical Lipidology. 2023;17(6):818–27. DOI: 10.1016/j. jacl.2023.09.005

25. Cicala G, Rottura M, Gianguzzo VM, Cristiano F, Drago SFA, Pallio G et al. Safety of Inclisiran: A Disproportionality Analysis from the EudraVigilance Database. Pharmaceuticals. 2024;17(10):1365. DOI: 10.3390/ph17101365

26. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Пралуэнт. Доступно на: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=65a43bd7-e7ef-462b-a5d4-7bf683cdbcf9

27. Psaltis P, Wright S, Raal F, Kallend D, Stoekenbroek R, Koenig W et al. Inter-Individual Variability in LDL-C Reductions With Inclisiran – Pooled Data From ORION-10 and ORION-11. Heart, Lung and Circulation. 2023;32:S291. DOI: 10.1016/j.hlc.2023.06.393

28. Wright RS, Raal FJ, Kallend D, Stoekenbroek R, Koenig W, Leiter LA et al. Inter-individual variability in LDL-C reductions with inclisiran – data from ORION-10 and ORION-11. European Heart Journal. 2020;41(Suppl 2):ehaa946.2997. DOI: 10.1093/ehjci/ehaa946.2997

29. Makhmudova U, Schatz U, Perakakis N, Kassner U, Schumann F, Axthelm C et al. High interindividual variability in LDL-cholesterol reductions after inclisiran administration in a real-world multicenter setting in Germany. Clinical Research in Cardiology. 2023;112(11):1639–49. DOI: 10.1007/s00392-023-02247-8

30. Deaney CN, Donaldson MP, Reesby DM, Scott VL, Ellis V, Cole GE et al. Retrospective Evaluation of LDL-C Levels Following First Treatment With Inclisiran as Part of Secondary Prevention ASCVD Risk Reduction in a Real-World Primary Care Setting. Journal of Primary Care & Community Health. 2024;15(2):1–8. DOI: 10.1177/21501319241236339

31. Stoekenbroek RM, Kallend D, Wijngaard PL, Kastelein JJ. Inclisiran for the Treatment of Cardiovascular Disease: the Orion Clinical Development Program. Future Cardiology. 2018;14(6):433–42. DOI: 10.2217/fca-2018-0067

32. Rajendran Y, Nandhakumar M, Eerike M, Kondampati N, Mali K, Chalissery LF et al. A Comparative Analysis of Low-Density Lipoprotein Cholesterol (LDL-C)-Lowering Activities of Bempedoic Acid, Inclisiran, and PCSK9 Inhibitors: A Systematic Review. Cureus. 2024;16(9):e69900. DOI: 10.7759/cureus.69900