Метаболомное профилирование как возможный новый способ прогнозирования кардиоваскулотоксичности химиотерапии: пилотное одноцентровое исследование

Цель    Определить спектр метаболомных профилей и структурно-функциональных показателей сосудистой стенки, связанных с риском кардиоваскулотоксичности противоопухолевой терапии (ПОТ) у онкогематологических пациентов.

Материал и методы            В исследование включены 59 человек, среди которых 34 больных лимфомами (неходжкинские и лимфома Ходжкина) и 25 – множественной миеломой. Перед началом и после 3 курсов ПОТ (антрациклины, ингибиторы протеасом) выполняли пальцевую фотоплетизмографию, трансторакальную эхокардиографию, а также проводили метаболомное профилирование (98 метаболитов) методом высокоэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией. Полученные данные анализировали с применением методов статистики (параметрические и непараметрические критерии, логистическая регрессия, кросс-валидация).

Результаты  Показано, что у онкологических больных еще до начала ПОТ имеются признаки дисфункции эндотелия и повышенной жесткости сосудистой стенки (увеличенные индексы aSI, RI, IO), которые достоверно ухудшаются после специфического лечения. По данным метаболомного профилирования выявлен спектр метаболитов, ассоциированных с риском развития кардиоваскулотоксичности: повышенные концентрации аминокислот (аспарагин, серин, глутамат, глутамин, таурин, цитруллин), короткоцепочечных ацилкарнитинов (C18:1‑OH-карнитин, C16:1‑OH-карнитин, C14OH-карнитин, C2‑карнитин), интермедиатов метаболизма холина (ТМАО, диметилглицин, холин), метаболитов триптофана (гидроксииндолуксусная кислота, кинуреновая кислота). Дополнительно разработана модель логистической регрессии на основе анализа метаболомного профиля, показавшая высокую прогностическую способность (AUC=0,84) для прогнозирования кардиоваскулотоксичности ПОТ.

Заключение    Идентифицированы ключевые метаболиты и структурно-функциональные параметры сосудов, позволяющие выявить повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений ПОТ у пациентов с лимфомами и множественной миеломой до начала специфического лечения. Повышение концентраций аминокислот, ацилкарнитинов и метаболитов холина может служить дополнительным фактором риска инициирования / прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений. Предложенный интегративный подход, включающий как метаболомное профилирование, так и неинвазивную оценку состояния стенки сосудов, открывает широкие перспективы для персонализированной кардиопротекции онкобольных и более точного мониторинга статуса сердечно-сосудистой системы в ходе ПОТ.

1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2021;71(1):7–33. DOI: 10.3322/caac.21654

2. Ahmed T, Marmagkiolis K, Ploch M, Irizarry-Caro JA, Amatullah A, Desai S et al. The Year in Cardio-oncology 2022. Current Problems in Cardiology. 2023;48(1):101435. DOI: 10.1016/j.cpcardiol.2022.101435

3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2023 году (заболеваемость и смертность). – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2024. – 276с. ISBN 978-5-85502-298-8

4. Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, Harewood R, Matz M, Nikšić M et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet. 2018;391(10125):1023–75. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)33326-3

5. Беленков Ю.Н., Ильгисонис И.С., Кириченко Ю.Ю., Муртузалиев Ш.М. Кардиоонкология сегодня: анализ первых европейских клинических рекомендаций 2022 года. Кардиология. 2023;63(7):3-15. DOI: 10.18087/cardio.2023.7.n2445

6. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS)): Developed by the task force on cardio-oncology of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2022;43(41):4229–361. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac244

7. Sturgeon KM, Deng L, Bluethmann SM, Zhou S, Trifiletti DM, Jiang C et al. A population-based study of cardiovascular disease mortality risk in US cancer patients. European Heart Journal. 2019;40(48):3889–97. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz766

8. Campia U, Gerhard-Herman M, Piazza G, Goldhaber SZ. Peripheral Artery Disease: Past, Present, and Future. The American Journal of Medicine. 2019;132(10):1133–41. DOI: 10.1016/j.amjmed.2019.04.043

9. Heckmann MB, Doroudgar S, Katus HA, Lehmann LH. Cardiovascular adverse events in multiple myeloma patients. Journal of Thoracic Disease. 2018;10(Suppl 35):S4296–305. DOI: 10.21037/jtd.2018.09.87

10. Potenza MV, Mechanick JI. The Metabolic Syndrome: Definition, Global Impact, and Pathophysiology. Nutrition in Clinical Practice. 2009;24(5):560–77. DOI: 10.1177/0884533609342436

11. Sun Q, Karwi QG, Wong N, Lopaschuk GD. Advances in myocardial energy metabolism: metabolic remodelling in heart failure and beyond. Cardiovascular Research. 2024;120(16):1996–2016. DOI: 10.1093/cvr/cvae231

12. Streese L, Springer AM, Deiseroth A, Carrard J, Infanger D, Schmaderer C et al. Metabolic profiling links cardiovascular risk and vascular end organ damage. Atherosclerosis. 2021;331:45–53. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.07.005

13. Sun X, Jiao X, Ma Y, Liu Y, Zhang L, He Y et al. Trimethylamine N-oxide induces inflammation and endothelial dysfunction in human umbilical vein endothelial cells via activating ROS-TXNIP-NLRP3 inflammasome. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2016;481(1–2):63–70. DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.11.017

14. Chen B, Abaydula Y, Li D, Tan H, Ma X. Taurine ameliorates oxidative stress by regulating PI3K/Akt/GLUT4 pathway in HepG2 cells and diabetic rats. Journal of Functional Foods. 2021;85:104629. DOI: 10.1016/j.jff.2021.104629

15. Lima MF, Amaral AG, Moretto IA, Paiva-Silva FJTN, Pereira FOB, Barbas C et al. Untargeted Metabolomics Studies of H9c2 Cardiac Cells Submitted to Oxidative Stress, β-Adrenergic Stimulation and Doxorubicin Treatment: Investigation of Cardiac Biomarkers. Frontiers in Molecular Biosciences. 2022;9:898742. DOI: 10.3389/fmolb.2022.898742

16. Rotariu D, Babes EE, Tit DM, Moisi M, Bustea C, Stoicescu M et al. Oxidative stress – Complex pathological issues concerning the hallmark of cardiovascular and metabolic disorders. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2022;152:113238. DOI: 10.1016/j.biopha.2022.113238

17. Santos JCF, De Araújo ORP, Valentim IB, De Andrade KQ, Moura FA, Smaniotto S et al. Choline and Cystine Deficient Diets in Animal Models with Hepatocellular Injury: Evaluation of Oxidative Stress and Expression of RAGE, TNF-α , and IL-1β. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2015;2015:1–11. DOI: 10.1155/2015/121925

18. Pawlak K, Domaniewski T, Mysliwiec M, Pawlak D. The kynurenines are associated with oxidative stress, inflammation and the prevalence of cardiovascular disease in patients with end-stage renal disease. Atherosclerosis. 2009;204(1):309–14. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2008.08.014

19. Sun Q, Güven B, Wagg CS, Almeida De Oliveira A, Silver H, Zhang L et al. Mitochondrial fatty acid oxidation is the major source of cardiac adenosine triphosphate production in heart failure with preserved ejection fraction. Cardiovascular Research. 2024;120(4):360–71. DOI: 10.1093/cvr/cvae006

20. Bhullar SK, Dhalla NS. Status of Mitochondrial Oxidative Phosphorylation during the Development of Heart Failure. Antioxidants. 2023;12(11):1941. DOI: 10.3390/antiox12111941

21. Bertero E, Maack C. Alterations in myocardial metabolism. P. 211226. [DOI: 10.1093/med/9780198891628.003.0021] In: Seferovic PM. The ESC Textbook of Heart Failure. - Oxford: Oxford University Press; 2023. ISBN: 978-0-19-889162-8

22. Dodd MS, Atherton HJ, Carr CA, Stuckey DJ, West JA, Griffin JL et al. Impaired In Vivo Mitochondrial Krebs Cycle Activity After Myocardial Infarction Assessed Using Hyperpolarized Magnetic Resonance Spectroscopy. Circulation: Cardiovascular Imaging. 2014;7(6):895–904. DOI: 10.1161/CIRCIMAGING.114.001857

23. Gaworski CL, Oldham MJ, Coggins CRE. Toxicological considerations on the use of propylene glycol as a humectant in cigarettes. Toxi cology. 2010;269(1):54–66. DOI: 10.1016/j.tox.2010.01.006

24. Pearson JN, Patel M. The role of oxidative stress in organophosphate and nerve agent toxicity. Annals of the New York Academy of Sciences. 2016;1378(1):17–24. DOI: 10.1111/nyas.13115

25. Koka S, Puchchakayala G, Boini K. Choline Treatment Activates NLRP3 Inflammasome Formation and Leads to Endothelial Dysfunction in Mice. Current Developments in Nutrition. 2020;4(Suppl 2):44. DOI: 10.1093/cdn/nzaa040_044

26. Roe DS, Roe CR, Brivet M, Sweetman L. Evidence for a Short-Chain Carnitine–Acylcarnitine Translocase in Mitochondria Specifically Related to the Metabolism of Branched-Chain Amino Acids. Molecular Genetics and Metabolism. 2000;69(1):69–75. DOI: 10.1006/mgme.1999.2950

27. Cyr AR, Huckaby LV, Shiva SS, Zuckerbraun BS. Nitric Oxide and Endothelial Dysfunction. Critical Care Clinics. 2020;36(2):307–21. DOI: 10.1016/j.ccc.2019.12.009

28. Infante T, Costa D, Napoli C. Novel Insights Regarding Nitric Oxide and Cardiovascular Diseases. Angiology. 2021;72(5):411–25. DOI: 10.1177/0003319720979243

29. Nazarewicz RR, Zenebe WJ, Parihar A, Larson SK, Alidema E, Choi J et al. Tamoxifen Induces Oxidative Stress and Mitochondrial Apoptosis via Stimulating Mitochondrial Nitric Oxide Synthase. Cancer Research. 2007;67(3):1282–90. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-06-3099