Поиск возраст-зависимых генетических факторов риска для прогнозирования раннего инфаркта миокарда у мужчин и женщин

Цель    Оценка ассоциации полиморфных вариантов генов-кандидатов: двух генов-мишеней микро­РНК miR-375 (PRKCA и CDC42) и генов AGTR1, PAI1, IL10, IFNG и TGFB1, вовлеченных в патогенез атеросклероза как основной причины инфаркта миокарда (ИМ), с возрастом первого ИМ в группах пациентов разного пола.

Материал и методы            Генотипирование образцов ДНК из периферической крови 548 этнических русских пациентов с известным возрастом дебюта ИМ проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени. Различия по частотам носительства аллелей и генотипов изучаемых полиморфных вариантов, а также их биаллельных сочетаний анализировали в группах пациентов с возрастом дебюта ИМ менее и более медианного.

Результаты  У мужчин выявлена ассоциация с возрастом первого ИМ носительства генотипов AGTR1 rs5186*C / C (р=0,016; отношение шансов – ОШ 2,58; 95 % доверительный интервал – ДИ 1,13–5,89) и PRKCA rs887797*A / A (р =0,033; ОШ 2,03; 95 % ДИ 1,01–4,11), а также сочетаний AGTR1 rs5186*C / C + PRKCA rs1010544*A (р=0,0064; ОШ 3,27; 95 % ДИ 1,32–8,07), AGTR1 rs5186*A + PRKCA rs887797*G (р=0,0021; ОШ 0,42; 95 % ДИ 0,24–0,75) и AGTR1 rs5186*A / А + CDC42 rs12038474*A (р=0,005; ОШ 0,47; 95 % ДИ 0,27–0,82). У женщин с возрастом первого ИМ были ассоциированы только сочетания PRKCA rs1010544*А + IL10 rs1800896*A / A (р=0,032; ОШ 1,94; 95 % ДИ 1,01–3,74) и PRKCA rs1010544*G + IFNG rs2430561*T / T (р=0,026; ОШ 0,20; 95 % ДИ 0,044–0,96).

Заключение    Идентифицирован ряд полиморфных вариантов генома, ассоциированных с возрастом первого ИМ. Впервые показано, что набор таких вариантов различается у мужчин и женщин.

1. Федеральная служба государственной статистики. Здравоохранение в России. 2023. Статистический сборник. - М.: Росстат; - 2023. – 179с. Доступно на: http://ssl.rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Zdravoohran-2023.pdf

2. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Chaitman BR, Bax JJ, Morrow DA et al. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018). Circulation. 2018;138(20):e618–51. DOI: 10.1161/CIR.0000000000000617

3. Dai X, Wiernek S, Evans JP, Runge MS. Genetics of coronary artery disease and myocardial infarction. World Journal of Cardiology. 2016;8(1):1–23. DOI: 10.4330/wjc.v8.i1.1

4. GWAS Catalog. The NHGRI-EBI Catalog of human genome-wide association studies. [Internet] Available at: https://www.ebi.ac.uk/gwas/

5. O’Sullivan JW, Ioannidis JPA. Reproducibility in the UK biobank of genome-wide significant signals discovered in earlier genome-wide association studies. Scientific Reports. 2021;11(1):18625. DOI: 10.1038/s41598-021-97896-y

6. Sagris M, Antonopoulos AS, Theofilis P, Oikonomou E, Siasos G, Tsalamandris S et al. Risk factors profile of young and older patients with myocardial infarction. Cardiovascular Research. 2022;118(10):2281– 92. DOI: 10.1093/cvr/cvab264

7. Arora S, Stouffer GA, Kucharska-Newton AM, Qamar A, Vaduganathan M, Pandey A et al. Twenty Year Trends and Sex Differences in Young Adults Hospitalized With Acute Myocardial Infarction: The ARIC Community Surveillance Study. Circulation. 2019;139(8):1047–56. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037137

8. Gupta A, Wang Y, Spertus JA, Geda M, Lorenze N, Nkonde-Price C et al. Trends in Acute Myocardial Infarction in Young Patients and Differences by Sex and Race, 2001 to 2010. Journal of the American College of Cardiology. 2014;64(4):337–45. DOI: 10.1016/j. jacc.2014.04.054

9. Tomaiuolo R, Bellia C, Caruso A, Di Fiore R, Quaranta S, Noto D et al. Prothrombotic gene variants as risk factors of acute myocardial infarction in young women. Journal of Translational Medicine. 2012;10(1):235. DOI: 10.1186/1479-5876-10-235

10. Titov BV, Osmak GJ, Matveeva NA, Kukava NG, Shakhnovich RM, Favorov AV et al. Genetic risk factors for myocardial infarction more clearly manifest for early age of first onset. Molecular Biology Reports. 2017;44(4):315–21. DOI: 10.1007/s11033-017-4112-5

11. Гончарова И.А., Назаренко М.С., Бабушкина Н.П., Марков А.В., Печерина Т.Б., Кашталап В.В. и др. Генетическая предрасположенность к инфаркту миокарда в разных возрастных группах. Молекулярная биология. 2020;54(2):224-32. DOI: 10.31857/S0026898420020044

12. Tenny S, Kerndt CC, Hoffman MR. Case Control Studies. In: StatPearls. - Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025. PMID: 28846237. [Internet]. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448143/

13. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S., Chaitman B.R., Bax J.J., Morrow D.A. и др. Четвертое универсальное определение инфаркта миокарда (2018). Российский кардиологический журнал. 2019;24(3):107-38. DOI: 10.15829/1560-4071-2019-3-107-138

14. Beller J, Bauersachs J, Schäfer A, Schwettmann L, Heier M, Peters A et al. Diverging Trends in Age at First Myocardial Infarction: Evidence from Two German Population-Based Studies. Scientific Reports. 2020;10(1):9610. DOI: 10.1038/s41598-020-66291-4

15. Wilson PWF, D’Agostino RB, Levy D, Belanger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Prediction of Coronary Heart Disease Using Risk Factor Categories. Circulation. 1998;97(18):1837–47. DOI: 10.1161/01.CIR.97.18.1837

16. Conroy RM, Pyörälä K, Fitzgerald AP, Sans S, Menotti A, De Backer G et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. European Heart Journal. 2003;24(11):987–1003. DOI: 10.1016/s0195-668x(03)00114-3

17. Favorov AV, Andreewski TV, Sudomoina MA, Favorova OO, Parmigiani G, Ochs MF. A Markov Chain Monte Carlo Technique for Identification of Combinations of Allelic Variants Underlying Complex Diseases in Humans. Genetics. 2005;171(4):2113–21. DOI: 10.1534/genetics.105.048090

18. Шальнова С.А., Драпкина О.М., Куценко В.А., Капустина А.В., Муромцева Г.А., Яровая Е.Б. и др. Инфаркт миокарда в популяции некоторых регионов России и его прогностическое значение. Российский кардиологический журнал. 2022;27(6):9-19. DOI: 10.15829/1560-4071-2022-4952

19. Greenland S, Morgenstern H. Confounding in Health Research. Annual Review of Public Health. 2001;22(1):189–212. DOI: 10.1146/annurev.publhealth.22.1.189

20. Osmak G, Kiselev I, Baulina N, Favorova O. From miRNA Target Gene Network to miRNA Function: miR-375 Might Regulate Apoptosis and Actin Dynamics in the Heart Muscle via Rho-GTPases-Dependent Pathways. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(24):9670. DOI: 10.3390/ijms21249670

21. Niermann C, Gorressen S, Klier M, Gowert NS, Billuart P, Kelm M et al. Oligophrenin1 protects mice against myocardial ischemia and reperfusion injury by modulating inflammation and myocardial apoptosis. Cellular Signalling. 2016;28(8):967–78. DOI: 10.1016/j.cellsig.2016.04.008

22. Chen B, Luo L, Wei X, Gong D, Li Z, Li S et al. M1 Bone Marrow‐Derived Macrophage‐Derived Extracellular Vesicles Inhibit Angiogenesis and Myocardial Regeneration Following Myocardial Infarction via the MALAT1/MicroRNA‐25‐3p/CDC42 Axis. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2021;2021(1):9959746. DOI: 10.1155/2021/9959746

23. Wang A, Nomura M, Patan S, Ware JA. Inhibition of Protein Kinase Cα Prevents Endothelial Cell Migration and Vascular Tube Formation In Vitro and Myocardial Neovascularization In Vivo. Circulation Research. 2002;90(5):609–16. DOI: 10.1161/01.RES.0000012503.30315.E8

24. Liu Q, Chen X, MacDonnell SM, Kranias EG, Lorenz JN, Leitges M et al. Protein Kinase Cα, but Not PKCβ or PKCγ, Regulates Contractility and Heart Failure Susceptibility: Implications for Ruboxistaurin as a Novel Therapeutic Approach. Circulation Research. 2009;105(2):194–200. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.109.195313

25. Poznyak AV, Bharadwaj D, Prasad G, Grechko AV, Sazonova MA, Orekhov AN. Renin-Angiotensin System in Pathogenesis of Atherosclerosis and Treatment of CVD. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(13):6702. DOI: 10.3390/ijms22136702

26. Сидько А.Р., Осьмак Г.Ж., Титов Б.В., Сухинина Т.С., Фаворова О.О. Полиморфные варианты генов PIK3CA, CDKN2B-AS1 и AGTR1 ассоциированы с возрастом дебюта инфаркта миокарда. Кардиологический вестник. 2021;16(1):43-8. DOI: 10.17116/Cardiobulletin20211601143

27. Akadam-Teker AB, Teker E, Daglar-Aday A, Pekkoc-Uyanik KC, Aslan EI, Kucukhuseyin Ö et al. Interactive effects of interferon-gamma functional single nucleotid polymorphism (+874 T/A) with cardiovascular risk factors in coronary heart disease and early myocardial infarction risk. Molecular Biology Reports. 2020;47(11):8397–405. DOI: 10.1007/s11033-020-05877-7