Компенсаторные механизмы в динамике развития диастолической дисфункции при стрессорной кардиомиопатии

Цель    Изучение последовательности включения компенсаторных механизмов при формировании диастолической дисфункции.

Материал и методы            Работа выполнена на крысах со стрессорной кардиомиопатией, вызванной высокими дозами изопротеренола (120 мг / кг 2 раза через день). Деятельность сердца изучали через 3–5 и 8–10 дней после инъекции посредством эхокардиографии и катетеризации левого желудочка (ЛЖ). Определяли также содержание, изоформный состав саркомерного белка коннектина (титина) и содержание его мРНК.

Результаты  Ранний срок характеризовался наличием систолической дисфункции – уменьшением минутного объема в результате снижения показателей сократимости миокарда и ЛЖ, замедлением наполнения и расслабления ЛЖ. Компенсаторные изменения на этом этапе проявлялись в виде увеличения объема левого предсердия, длительности диастолической паузы вследствие уменьшения частоты сокращений, снижения артериальной упругости. Установлено увеличение содержания более эластичной изоформы N2BA коннектина, а также содержания мРНК этого белка. Эти изменения способствовали увеличению наполнения ЛЖ и облегчению выброса из ЛЖ. На втором сроке возникала диастолическая дисфункция, при которой минутный объем, частота сокращений и показатели сократимости ЛЖ нормализовались, но давление в левом предсердии оставалось повышенным, увеличился диаметр аорты, возросла толщина стенки ЛЖ. Повышенное содержание изоформы N2BA сохранилось, и это сочеталось с устойчивым замедлением расслабления ЛЖ.

Заключение    Результаты показывают, что в начальном периоде компенсация достигается за счет срочной мобилизации системы кровообращения, а улучшение сократительной функции миокарда является вторичным.

1. Pilgrim TM, Wyss TR. Takotsubo cardiomyopathy or transient left ventricular apical ballooning syndrome: A systematic review. International Journal of Cardiology. 2008;124(3):283–92. DOI: 10.1016/j.ijcard.2007.07.002

2. Shao Y, Redfors B, Scharin Täng M, Möllmann H, Troidl C, Szardien S et al. Novel rat model reveals important roles of β-adrenoreceptors in stress-induced cardiomyopathy. International Journal of Cardiology. 2013;168(3):1943–50. DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.12.092

3. Rona G. Catecholamine cardiotoxicity. Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 1985;17(4):291–306. DOI: 10.1016/S0022-2828(85)80130-9

4. Roof SR, Boslett J, Russell D, Del Rio C, Alecusan J, Zweier JL et al. Insulin‐like growth factor 1 prevents diastolic and systolic dysfunction associated with cardiomyopathy and preserves adrenergic sensitivity. Acta Physiologica. 2016;216(4):421–34. DOI: 10.1111/ apha.12607

5. Ikeda J, Kimoto N, Kitayama T, Kunori S. Cardiac DPP-4 inhibition by saxagliptin ameliorates isoproterenol-induced myocardial remodeling and cardiac diastolic dysfunction in rats. Journal of Pharmacological Sciences. 2016;132(1):65–70. DOI: 10.1016/j. jphs.2016.08.008

6. Ojha S, Goyal S, Kumari S, Arya DS. Pyruvate attenuates cardiac dysfunction and oxidative stress in isoproterenol-induced cardiotoxicity. Experimental and Toxicologic Pathology. 2012;64(4):393–9. DOI: 10.1016/j.etp.2010.10.004

7. Tanwar V, Sachdeva J, Golechha M, Kumari S, Arya DS. Curcumin Protects Rat Myocardium Against Isoproterenol-Induced Ischemic Injury: Attenuation of Ventricular Dysfunction Through Increased Expression of Hsp27 Alongwith Strengthening Antioxidant Defense System: Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2010;55(4):377–84. DOI: 10.1097/FJC.0b013e3181d3da01

8. Капелько В.И., Лакомкин В.Л., Лукошкова Е.В., Грамович В.В., Выборов О.Н., Абрамов А.А. и др. Комплексное исследование сердца крыс при поражении изопротеренолом. Кардиология. 2014;54(3):46–56. DOI: 10.18565/cardio.2014.3.46-56

9. Willis BC, Salazar-Cantú A, Silva-Platas C, Fernández-Sada E, Ville-gas CA, Rios-Argaiz E et al. Impaired oxidative metabolism and calcium mishandling underlie cardiac dysfunction in a rat model of postacute isoproterenol-induced cardiomyopathy. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2015;308(5):H467–77. DOI: 10.1152/ajpheart.00734.2013

10. Brooks WW, Conrad CH. Isoproterenol-induced myocardial injury and diastolic dysfunction in mice: structural and functional correlates. Comparative Medicine. 2009;59(4):339–43. PMID: 19712573

11. Heather LC, Catchpole AF, Stuckey DJ, Cole MA, Carr CA, Clarke K. Isoproterenol induces in vivo functional and metabolic abnormalities: similar to those found in the infarcted rat heart. Journal of Physiology and Pharmacology. 2009;60(3):31–9. PMID: 19826179

12. Rebrova TYu, Korepanov VA, Stepanov IV, Afanasiev SA. Modeling of Isoproterenol-Induced Chronic Heart Failure in 24-Month-Old Rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2024;178(1):30–3. DOI: 10.1007/s10517-024-06277-8

13. Teerlink JR, Pfeffer JM, Pfeffer MA. Progressive ventricular remodeling in response to diffuse isoproterenol-induced myocardial necrosis in rats. Circulation Research. 1994;75(1):105–13. DOI: 10.1161/01.RES.75.1.105

14. Filipský T, Zatloukalová L, Mladěnka P, Hrdina R. Acute initial haemodynamic changes in a rat isoprenaline model of cardiotoxicity. Human & Experimental Toxicology. 2012;31(8):830–43. DOI: 10.1177/0960327112438927

15. Lorell BH, Isoyama S, Grice WN, Weinberg EO, Apstein CS. Effects of ouabain and isoproterenol on left ventricular diastolic function during low-flow ischemia in isolated, blood-perfused rabbit hearts. Circulation Research. 1988;63(2):457–67. DOI: 10.1161/01.RES.63.2.457

16. Nandi SS, Katsurada K, Moulton MJ, Zheng H, Patel KP. Enhanced central sympathetic tone induces heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) in rats. Frontiers in Physiology. 2023;14:1277065. DOI: 10.3389/fphys.2023.1277065

17. Абрамов А.А., Просвирнин А.В., Лакомкин В.Л., Капелько В.И. Неинвазивное и инвазивное исследование насосной функции сердца крыс при инфаркте миокарда. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2023;176(9);299-302. DOI: 10.47056/0365-9615-2023-176-9-299-302

18. Kapelko VI, Abramov AA, Lakomkin VL. Analysis of Relaxation Phase in the Rat Heart. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2023;59(5):1862–7. DOI: 10.1134/S0022093023050290

19. Vikhlyantsev IM, Podlubnaya ZA. New titin (connectin) isoforms and their functional role in striated muscles of mammals: Facts and suppositions. Biochemistry (Moscow). 2012;77(13):1515–35. DOI: 10.1134/S0006297912130093

20. Vikhlyantsev IM, Podlubnaya ZA. Nuances of electrophoresis study of titin/connectin. Biophysical Reviews. 2017;9(3):189–99. DOI: 10.1007/s12551-017-0266-6

21. Roof SR, Ueyama Y, Mazhari R, Hamlin RL, Hartman JC, Ziolo MT et al. CXL-1020, a Novel Nitroxyl (HNO) Prodrug, Is More Effective than Milrinone in Models of Diastolic Dysfunction – A Cardiovascular Therapeutic: An Efficacy and Safety Study in the Rat. Frontiers in Physiology. 2017;8:894. DOI: 10.3389/fphys.2017.00894

22. Лакомкин В.Л., Абрамов А.А., Просвирнин А.В., Терещенко А.С., Арутюнян Г.К., Самко А.Н. и др. Структура расслабления левого желудочка у пациентов при вентрикулографии. Кардиология. 2024;64(8):32-8. DOI: 10.18087/cardio.2024.8.n2640

23. Maruyama K, Natori R, Nonomura Y. New elastic protein from muscle. Nature. 1976;262(5563):58–60. DOI: 10.1038/262058a0

24. Helmes M, Trombitás K, Granzier H. Titin develops restoring force in rat cardiac myocytes. Circulation Research. 1996;79(3):619–26. DOI: 10.1161/01.res.79.3.619

25. Granzier HL, Labeit S. The Giant Protein Titin: A Major Player in Myocardial Mechanics, Signaling, and Disease. Circulation Research. 2004;94(3):284–95. DOI: 10.1161/01.RES.0000117769.88862.F8

26. Капелько В.И. Роль саркомерного белка титина в насосной функции сердца. Успехи физиологических наук. 2022;53(2):39-53. DOI: 10.31857/S0301179822020059

27. Михайлова Г.З., Вихлянцев И.М., Лакомкин В.Л. Роль фосфорилирования титина в изменении жесткости миокарда при кардиомиопатиях. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2024;110(3):375-98. DOI: 10.31857/S0869813924030042