Белки сигнального каскада WNT и структурно-функциональное состояние сосудистого русла у больных с различными фенотипами стабильной ишемической болезни сердца

Цель    Оценить уровень белков сигнального каскада WNT (WNT1, -3a, -4, -5а) и состояние сосудистого русла по данным фотоплетизмографии (ФПГ) у больных с различными фенотипами стабильной ишемической болезни сердца (ИБС): с обструктивным и необструктивным поражением коронарных артерий (КА).

Материал и методы  В поперечное обсервационное исследование были включены 80 пациентов (45-75 лет) с верифицированным диагнозом стабильной ИБС. По результатам коронарной ангиографии или мультиспиральной компьютерной томографии КА пациенты были разделены на две равные группы (n=40): с обструктивным поражением КА (оИБС) и ишемией с необструктивным поражением КА (INOCA / ANOCA). В группе оИБС преобладали мужчины (67,5 %), в группе INOCA / ANOCA - женщины (57,5 %). Всем пациентам выполнялась неинвазивная оценка состояния сосудистого русла методом ФПГ и определялись уровни WNT1, -3a, -4, -5а методом ИФА.

Результаты   Более высокий уровень белков WNT1 и WNT3a был у пациентов с оИБС (р<0,001), тогда как в группе INOCA / ANOCA был значимо выше уровень WNT5а (р=0,001). По данным ФПГ, индекс жесткости (aSI) достоверно отличался между группами INOCA / ANOCA (7,6 м / с [6,6; 9,35]) и оИБС (9,25 м / с [7,88; 10,33], р=0,048). Корреляционный анализ выявил взаимосвязь между WNT1 и индексом отражения RI (ρ=0,359; p=0,014) у пациентов с ИБС (оИБС+INOCA / ANOCA). По данным ROC-анализа диагностически значимой оказалась кривая для WNT3a (чувствительность и специфичность модели - 85,7 и 87,0 % соответственно). Пороговое значение WNT3а в точке cut-off составило 0,183 пг / мл.

Заключение     По результатам исследования активация канонического каскада WNT (WNT1 и WNT3a) наблюдалась у больных с оИБС, а неканонического (WNT5a) - у больных с INOCA / ANOCA. Обструктивный фенотип ИБС можно прогнозировать при значении WNT3а ≥0,183 пг / мл.

1. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, Rossello X, Adamo M, Ainslie J et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal. 2024;45(36):3415–537. DOI: 10.1093/eurheartj/ehae177

2. Ford TJ, Stanley B, Good R, Rocchiccioli P, McEntegart M, Watkins S et al. Stratified Medical Therapy Using Invasive Coronary Function Testing in Angina. Journal of the American College of Cardiology. 2018;72(23):2841–55. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.09.006

3. Reynolds HR, Diaz A, Cyr DD, Shaw LJ, Mancini GBJ, Leipsic J et al. Ischemia With Nonobstructive Coronary Arteries: Insights From the ISCHEMIA Trial. JACC: Cardiovascular Imaging. 2023;16(1):63–74. DOI: 10.1016/j.jcmg.2022.06.015

4. Reynolds HR, Picard MH, Spertus JA, Peteiro J, Lopez Sendon JL, Senior R et al. Natural History of Patients With Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease: The CIAO-ISCHEMIA Study. Circulation. 2021;144(13):1008–23. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046791

5. Ford TJ, Yii E, Sidik N, Good R, Rocchiccioli P, McEntegart M et al. Ischemia and No Obstructive Coronary Artery Disease: Prevalence and Correlates of Coronary Vasomotion Disorders. Circulation: Cardiovascular Interventions. 2019;12(12):e008126. DOI: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.119.008126

6. Lee SH, Shin D, Lee JM, Van De Hoef TP, Hong D, Choi KH et al. Clinical Relevance of Ischemia with Nonobstructive Coronary Arteries According to Coronary Microvascular Dysfunction. Journal of the American Heart Association. 2022;11(9):e025171. DOI: 10.1161/JAHA.121.025171

7. Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrom SZ, Pedersen F, Galatius S, Madsen JK et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. European Heart Journal. 2012;33(6):734–44. DOI: 10.1093/eurheartj/ehr331

8. Cevik E, Tas A, Demirtakan ZG, Damman P, Alan Y, Broyd CJ et al. Intracoronary electrocardiogram detects coronary microvascular dysfunction and ischemia in patients with no obstructive coronary arteries disease. American Heart Journal. 2024;270:62–74. DOI: 10.1016/j.ahj.2024.01.003

9. Копьева К.В., Мальцева А.Н., Мочула А.В., Гракова Е.В., Сморгон А.В., Гусакова А.М. и др. Значимость маркеров воспаления у пациентов с коронарной микроваскулярной дисфункцией на фоне необструктивного поражения коронарных артерий. Российский кардиологический журнал. 2023;28(6):50-8. DOI: 10.15829/1560-4071-2023-5399

10. Kong P, Cui Z-Y, Huang X-F, Zhang D-D, Guo R-J, Han M. Inflammation and atherosclerosis: signaling pathways and therapeutic intervention. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2022;7(1):131. DOI: 10.1038/s41392-022-00955-7

11. Vieceli Dalla Sega F, Fortini F, Aquila G, Campo G, Vaccarezza M, Rizzo P. Notch Signaling Regulates Immune Responses in Atherosclerosis. Frontiers in Immunology. 2019;10:1130. DOI: 10.3389/fimmu.2019.01130

12. Weinstock A, Rahman K, Yaacov O, Nishi H, Menon P, Nikain CA et al. Wnt signaling enhances macrophage responses to IL-4 and promotes resolution of atherosclerosis. eLife. 2021;10:e67932. DOI: 10.7554/eLife.67932

13. Foulquier S, Daskalopoulos EP, Lluri G, Hermans KCM, Deb A, Blankesteijn WM. WNT Signaling in Cardiac and Vascular Disease. Pharmacological Reviews. 2018;70(1):68–141. DOI: 10.1124/pr.117.013896

14. Weerackoon N, Gunawardhana KL, Mani A. Wnt Signaling Cascades and Their Role in Coronary Artery Health and Disease. Journal of Cellular Signaling. 2021;2(1):52–62. DOI: 10.33696/Signaling.2.035

15. Liu J, Xiao Q, Xiao J, Niu C, Li Y, Zhang X et al. Wnt/β-catenin signalling: function, biological mechanisms, and therapeutic opportunities. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2022;7(1):3. DOI: 10.1038/s41392-021-00762-6

16. Marchand A, Atassi F, Gaaya A, Leprince P, Le Feuvre C, Soubrier F et al. The Wnt/beta‐catenin pathway is activated during advanced arterial aging in humans. Aging Cell. 2011;10(2):220–32. DOI: 10.1111/j.1474-9726.2010.00661.x

17. Matthijs Blankesteijn W, Hermans KCM. Wnt signaling in atherosclerosis. European Journal of Pharmacology. 2015;763(Pt A):122–30. DOI: 10.1016/j.ejphar.2015.05.023

18. Du J, Li J. The role of Wnt signaling pathway in atherosclerosis and its relationship with angiogenesis. Experimental and Therapeutic Medicine. 2018;16(3):1975–81. DOI: 10.3892/etm.2018.6397

19. Gu L, Chen N, Li Z, Zhang F, Wang X. Relationship of serum Wnt1inducible signaling pathway protein 1 levels with coronary artery disease and its severity. Coronary Artery Disease. 2019;30(7):542–6. DOI: 10.1097/MCA.0000000000000745

20. Liu D, Zhang M, Tian J, Gao M, Liu M, Fu X et al. WNT1-inducible signalling pathway protein 1 stabilizes atherosclerotic plaques in apolipoprotein-E-deficient mice via the focal adhesion kinase/mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase/extracellular signal-regulated kinase pathway. Journal of Hypertension. 2022;40(9):1666–81. DOI: 10.1097/HJH.0000000000003195

21. Wu X, Wang J, Jiang H, Hu Q, Chen J, Zhang J et al. Wnt3a activates β1-integrin and regulates migration and adhesion of vascular smooth muscle cells. Molecular Medicine Reports. 2014;9(4):1159–64. DOI: 10.3892/mmr.2014.1937

22. Brown BA, Connolly GM, Mill CEJ, Williams H, Angelini GD, Johnson JL et al. Aging differentially modulates the Wnt pro‐survival signalling pathways in vascular smooth muscle cells. Aging Cell. 2019;18(1):e12844. DOI: 10.1111/acel.12844

23. Ma B, Fey M, Hottiger MO. WNT/β-catenin signaling inhibits CBP-mediated RelA acetylation and expression of proinflammatory NF-κB target genes. Journal of Cell Science. 2015;128(14):2430–6. DOI: 10.1242/jcs.168542

24. Ackers I, Szymanski C, Silver MJ, Malgor R. Oxidized Low-Density Lipoprotein Induces WNT5A Signaling Activation in THP-1 Derived Macrophages and a Human Aortic Vascular Smooth Muscle Cell Line. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2020;7:567837. DOI: 10.3389/fcvm.2020.567837

25. Bhatt PM, Lewis CJ, House DL, Keller CM, Kohn LD, Silver MJ et al. Increased Wnt5a mRNA Expression in Advanced Atherosclerotic Lesions, and Oxidized LDL Treated Human Monocyte-Derived Macrophages. The Open Circulation and Vascular Journal. 2012;5(1):1–7. DOI: 10.2174/1877382601205010001

26. Ackers I, Szymanski C, Duckett KJ, Consitt LA, Silver MJ, Malgor R. Blocking Wnt5a signaling decreases CD36 expression and foam cell formation in atherosclerosis. Cardiovascular Pathology. 2018;34:1–8. DOI: 10.1016/j.carpath.2018.01.008

27. Zhang C-J, Zhu N, Liu Z, Shi Z, Long J, Zu X-Y et al. Wnt5a/Ror2 pathway contributes to the regulation of cholesterol homeostasis and inflammatory response in atherosclerosis. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 2020;1865(2):158547. DOI: 10.1016/j.bbalip.2019.158547

28. Padwal M, Liu L, Margetts PJ. The role of WNT5A and Ror2 in peritoneal membrane injury. Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2020;24(6):3481–91. DOI: 10.1111/jcmm.15034

29. Yin C, Ye Z, Wu J, Huang C, Pan L, Ding H et al. Elevated Wnt2 and Wnt4 activate NF-κB signaling to promote cardiac fibrosis by cooperation of Fzd4/2 and LRP6 following myocardial infarction. eBioMedicine. 2021;74:103745. DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103745

30. Tsaousi A, Williams H, Lyon CA, Taylor V, Swain A, Johnson JL et al. Wnt4/β-Catenin Signaling Induces VSMC Proliferation and Is Associated With Intimal Thickening. Circulation Research. 2011;108(4):427–36. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.110.233999

31. Tlili M, Acevedo H, Descoteaux A, Germain M, Heinonen KM. Cell-intrinsic Wnt4 ligand regulates mitochondrial oxidative phosphorylation in macrophages. Journal of Biological Chemistry. 2022;298(8):102193. DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102193

32. Almarshad MA, Islam MS, Al-Ahmadi S, BaHammam AS. Diagnostic Features and Potential Applications of PPG Signal in Healthcare: A Systematic Review. Healthcare. 2022;10(3):547. DOI: 10.3390/healthcare10030547

33. Szołtysek-Bołdys I, Zielińska-Danch W, Łoboda D, Gołba KS, Sarecka-Hujar B. Do Photopletysmographic Parameters of Arterial Stiffness Differ Depending on the Presence of Arterial Hypertension and/or Atherosclerosis? Sensors. 2024;24(14):4572. DOI: 10.3390/s24144572

34. Loboda D, Sarecka-Hujar B, Nowacka-Chmielewska M, Szoltysek-Boldys I, Zielinska-Danch W, Gibinski M et al. Relationship of Non-Invasive Arterial Stiffness Parameters with 10-Year Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Score in Post-COVID-19 Patients — The Results of a Cross-Sectional Study. Life. 2024;14(9):1105. DOI: 10.3390/life14091105

35. Said MA, Eppinga RN, Lipsic E, Verweij N, Van Der Harst P. Relationship of Arterial Stiffness Index and Pulse Pressure With Cardiovascular Disease and Mortality. Journal of the American Heart Association. 2018;7(2):e007621. DOI: 10.1161/JAHA.117.007621