Адипокины в атеросклеротических бляшках у мужчин с коронарным атеросклерозом

Цель. Изучение метаболических молекул (адипонектина, адипсина, резистина, глюкагоноподобного пептида-1 – GLP-1, глюкагона, секретина) жировой ткани в атеросклеротических бляшках (АСБ) и их ассоциаций с нестабильностью АСБ у мужчин с коронарным атеросклерозом.

Материал и методы. Метаболические молекулы (адипоцитокины и метаболические гормоны) жировой ткани могут действовать как ферменты, гормоны или факторы роста при модуляции инсулинорезистентности и метаболизма жиров и глюкозы и оказывать косвенное влияние на течение атеросклеротического процесса. В исследование включены 48 мужчин, у которых было забрано 139 образцов коронарных артерий (КА) при операции коронарного шунтирования после получения информированного согласия. Согласно гистологическому заключению, 84 (60,4 %) бляшки в КА были стабильные, 44 (31,7 %) – нестабильные, 11 гистологических образцов – условно не измененная интима КА (7,9 %). Методом мультиплексного анализа с использованием панели Human Metabolic Hormone V3 («MILLIPLEX», Германия) определяли в гомогенатах АСБ концентрацию адипонектина, адипсина, резистина, глюкагоноподобного пептида-1, глюкагона, секретина. В ходе исследования у пациентов учитывались демографические и антропометрические характеристики, анамнез заболевания, наличие хронических заболеваний.

Результаты. Уровень глюкагона в условно не измененной интиме был ниже, чем во фрагментах стабильных АСБ в 2,1 раза, во фрагментах нестабильных АСБ – в 1,7 раза, однако уровень глюкагона в стабильных АСБ был в 1,28 раза выше, чем в нестабильных АСБ. Уровень секретина в условно не измененной интиме также был ниже, чем в стабильных АСБ, в 1,7 раза, при этом в стабильных АСБ уровень секретина был в 1,2 раза выше, чем в нестабильных АСБ. Уровень адипонектина прямо коррелировал с концентрацией холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) в сыворотке крови (r=0,286; р=0,002), а концентрация секретина обратно коррелировала с концентрацией ХС ЛВП в сыворотке крови (r= –0,199; р=0,038). Шанс наличия нестабильной АСБ (по отношению к условно не измененной интиме) повышается на 35,8 % с увеличением уровня глюкагона в АСБ на 1 пг / мг белка. Шанс наличия стабильной АСБ (по отношению к неизмененной интиме) повышается на 29,4 % с увеличением уровня глюкагона в АСБ на 1 пг / мг белка и на 10,1 % с увеличением уровня секретина в АСБ на 1 пг / мг белка.

Заключение. Уровень адипонектина в АСБ прямо, а секретина – обратно коррелирует с концентрацией ХС ЛВП в сыворотке крови. Наличие как стабильных, так и нестабильных атеросклеротических бляшек прямо ассоциировано с уровнем глюкагона в бляшках у мужчин с коронарным атеросклерозом. Уровень секретина в атеросклеротических бляшках прямо ассоциирован со стабильностью бляшки у мужчин с коронарным атеросклерозом. Выявленные маркеры в случае дальнейшего более тщательного изучения при атеросклеротическом поражении могут быть использованы в качестве потенциальных мишеней терапии.

1. Costa RM, Neves KB, Tostes RC, Lobato NS. Perivascular Adipose Tissue as a Relevant Fat Depot for Cardiovascular Risk in Obesity. Frontiers in Physiology. 2018;9:253. DOI: 10.3389/fphys.2018.00253

2. Ким О.Т., Дадаева В.А., Королев А.И., Драпкина О.М. Периваскулярная жировая ткань в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. Российский кардиологический журнал. 2021;26(11):128-35. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4567

3. Рябова Е.А., Рагино Ю.И. Провоспалительные адипокины и цитокины при абдоминальном ожирении как фактор развития атеросклероза и патологии почек. Атеросклероз. 2021;17(4):101-10. DOI: 10.52727/2078-256X-2021-17-4-101-110

4. Sahin-Efe A, Katsikeris F, Mantzoros CS. Advances in adipokines. Metabolism. 2012;61(12):1659–65. DOI: 10.1016/j.metabol.2012.09.001

5. Chang L, Milton H, Eitzman DT, Chen YE. Paradoxical Roles of Perivascular Adipose Tissue in Atherosclerosis and Hypertension. Circulation Journal. 2013;77(1):11–8. DOI: 10.1253/circj.CJ-12-1393

6. Yoo HJ, Choi KM. Adipokines as a novel link between obesity and atherosclerosis. World Journal of Diabetes. 2014;5(3):357–63. DOI: 10.4239/wjd.v5.i3.357

7. Chrysant SG, Chrysant GS. New insights into the true nature of the obesity paradox and the lower cardiovascular risk. Journal of the American Society of Hypertension. 2013;7(1):85–94. DOI: 10.1016/j.jash.2012.11.008

8. Van de Voorde J, Pauwels B, Boydens C, Decaluwé K. Adipocytokines in relation to cardiovascular disease. Metabolism. 2013;62(11):1513–21. DOI: 10.1016/j.metabol.2013.06.004

9. Anfossi G, Russo I, Doronzo G, Pomero A, Trovati M. Adipocytokines in Atherothrombosis: Focus on Platelets and Vascular Smooth Muscle Cells. Mediators of Inflammation. 2010;2010:174341. DOI: 10.1155/2010/174341

10. De La Cuesta F, Alvarez-Llamas G, Maroto AS, Donado A, Zubiri I, Posada M et al. A Proteomic Focus on the Alterations Occurring at the Human Atherosclerotic Coronary Intima. Molecular & Cellular Proteomics. 2011;10(4):M110.003517. DOI: 10.1074/mcp.M110.003517

11. You S-A, Archacki SR, Angheloiu G, Moravec CS, Rao S, Kinter M et al. Proteomic approach to coronary atherosclerosis shows ferritin light chain as a significant marker: evidence consistent with iron hypothesis in atherosclerosis. Physiological Genomics. 2003;13(1):25–30. DOI: 10.1152/physiolgenomics.00124.2002

12. Bagnato C, Thumar J, Mayya V, Hwang S-I, Zebroski H, Claffey KP et al. Proteomics Analysis of Human Coronary Atherosclerotic Plaque: a feasibility study of direct tissue proteomics by liquid chromatography and tandem mass spectrometry. Molecular & Cellular Proteomics. 2007;6(6):1088–102. DOI: 10.1074/mcp.M600259-MCP200

13. De La Cuesta F, Alvarez-Llamas G, Maroto AS, Donado A, Juarez-Tosina R, Rodriguez-Padial L et al. An optimum method designed for 2-D DIGE analysis of human arterial intima and media layers isolated by laser microdissection. Proteomics Clinical Applications. 2009;3(10):1174–84. DOI: 10.1002/prca.200900053

14. Auguet T, Aragonès G, Guiu-Jurado E, Berlanga A, Curriu M, Martinez S et al. Adipo/cytokines in atherosclerotic secretomes: increased visfatin levels in unstable carotid plaque. BMC cardiovascular disorders. 2016;16(1):149. DOI: 10.1186/s12872-016-0320-5

15. Karaduman M, Oktenli C, Musabak U, Sengul A, Yesilova Z, Cingoz F et al. Leptin, soluble interleukin-6 receptor, C-reactive protein and soluble vascular cell adhesion molecule-1 levels in human coronary atherosclerotic plaque. Clinical and Experimental Immunology. 2006;143(3):452–7. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2006.03025.x

16. Karaduman M, Sengul A, Oktenli C, Pekel A, Yesilova Z, Musabak U et al. Tissue levels of adiponectin, tumour necrosis factor-alpha, soluble intercellular adhesion molecule-1 and heart-type fatty acid-binding protein in human coronary atherosclerotic plaques. Clinical Endocrinology. 2006;64(2):196–202. DOI: 10.1111/j.1365-2265.2006.02448.x

17. Yanofsky R, Sancho C, Gasbarrino K, Zheng H, Doonan RJ, Jaunet F et al. Expression of Resistin, Chemerin, and Chemerin’s Receptor in the Unstable Carotid Atherosclerotic Plaque. Stroke. 2021;52(8):2537–46. DOI: 10.1161/STROKEAHA.120.030228

18. Lu L, Zhang RY, Wang XQ, Liu ZH, Shen Y, Ding FH et al. C1q/TNF-related protein-1: an adipokine marking and promoting atherosclerosis. European Heart Journal. 2016;37(22):1762–71. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv649

19. Waksman R, Serruys PW, Schaar J. The vulnerable plaque. 2 nd ed. -Abingdon: Informa healthcare;2007. - 512 p. ISBN 978-1-84184-621-7

20. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal. 2021;42(34):3227–337. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab484

21. Yamamoto Y, Hirose H, Saito I, Tomita M, Taniyama M, Matsubara K et al. Correlation of the adipocyte-derived protein adiponectin with insulin resistance index and serum high-density lipoprotein-cholesterol, independent of body mass index, in the Japanese population. Clinical Science. 2002;103(2):137–42. DOI: 10.1042/cs1030137

22. Matsubara M, Maruoka S, Katayose S. Decreased Plasma Adiponectin Concentrations in Women with Dyslipidemia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002;87(6):2764–9. DOI: 10.1210/jcem.87.6.8550

23. Park S-H, Kim JY, Lee JH, Park H-Y. Association between plasma adiponectin and high-density lipoprotein cholesterol in postmenopausal women. Clinical Biochemistry. 2010;43(13–14):1069–73. DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2010.06.002

24. Müller TD, Finan B, Clemmensen C, DiMarchi RD, Tschöp MH. The New Biology and Pharmacology of Glucagon. Physiological Reviews. 2017;97(2):721–66. DOI: 10.1152/physrev.00025.2016

25. Ceriello A, Genovese S, Mannucci E, Gronda E. Glucagon and heart in type 2 diabetes: new perspectives. Cardiovascular Diabetology. 2016;15(1):123. DOI: 10.1186/s12933-016-0440-3

26. Eeg-Olofsson K, Cederholm J, Nilsson PM, Zethelius B, Nunez L, Gudbjörnsdóttir S et al. Risk of cardiovascular disease and mortality in overweight and obese patients with type 2 diabetes: an observational study in 13,087 patients. Diabetologia. 2009;52(1):65–73. DOI: 10.1007/s00125-008-1190-x

27. Low Wang CC, Hess CN, Hiatt WR, Goldfine AB. Clinical Update: Cardiovascular Disease in Diabetes Mellitus: Atherosclerotic Cardiovascular Disease and Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus – Mechanisms, Management, and Clinical Considerations. Circulation. 2016;133(24):2459–502. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022194

28. Marx N, Husain M, Lehrke M, Verma S, Sattar N. GLP-1 Receptor Agonists for the Reduction of Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Patients With Type 2 Diabetes. Circulation. 2022;146(24):1882–94. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059595

29. Osaka N, Kushima H, Mori Y, Saito T, Hiromura M, Terasaki M et al. Anti-inflammatory and atheroprotective properties of glucagon. Diabetes and Vascular Disease Research. 2020;17(5):1479164120965183. DOI: 10.1177/1479164120965183

30. Chow BKC. Molecular Cloning and Functional Characterization of a Human Secretin Receptor. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1995;212(1):204–11. DOI: 10.1006/bbrc.1995.1957

31. Glaser S, Lam IP, Franchitto A, Gaudio E, Onori P, Chow BK et al. Knockout of secretin receptor reduces large cholangiocyte hyperplasia in mice with extrahepatic cholestasis induced by bile duct ligation. Hepatology. 2010;52(1):204–14. DOI: 10.1002/hep.23657

32. Afroze S, Meng F, Jensen K, McDaniel K, Rahal K, Onori P et al. The physiological roles of secretin and its receptor. Annals of Translational Medicine. 2013;1(3):29. DOI: 10.3978/j.issn.2305-5839.2012.12.01

33. Körner M, Miller LJ. Alternative Splicing of Pre-mRNA in Cancer: focus on G protein-coupled peptide hormone receptors. The American Journal of Pathology. 2009;175(2):461–72. DOI: 10.2353/ajpath.2009.081135

34. Campbell G. Cotransmission. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 1987;27(1):51–70. DOI: 10.1146/annurev.pa.27.040187.000411

35. Laurila S, Rebelos E, Lahesmaa M, Sun L, Schnabl K, Peltomaa T-M et al. Novel effects of the gastrointestinal hormone secretin on cardiac metabolism and renal function. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 2022;322(1):E54–62. DOI: 10.1152/ajpendo.00260.2021