Биомаркеры воспаления у пациентов с сахарным диабетом 2‑го типа и сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка

Цель. Верификация связи полиморфизмов генов альфа-фактора некроза опухолей (ФНО-α, TNF-α) и интерлейкина-6 (ИЛ-6, IL-6) с маркерами воспаления и созависимыми показателями метаболизма у пациентов с сахарным диабетом 2‑го типа и хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Материал и методы. В исследование включены 154 пациента (средний возраст 69,1±3,2 года). Контрольную группу составили 47 пациентов с метаболическим синдромом (МС) без ХСН, 2‑ю группу – 56 пациентов с ХСН с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) и 3‑ю группу – 51 человек с ХСН со сниженной фракцией выброса (ХСНнФВ). Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) исследовали полиморфизм rs1800629 гена TNF-α (TNF-α: G308A) в режиме реального времени и полиморфизм rs1800795 гена IL-6 (IL-6: 174 G>C) методом ПЦР с электрофоретической схемой детекции. Частоты полиморфных аллелей сопоставляли с показателями клинического анализа крови, плазменными концентрациями С-реактивного белка (СРБ), ФНО-α, лептина и фибриногена. Различия групп определяли с помощью F-теста. Связи между отдельными исследуемыми параметрами выявляли с помощью регрессионного анализа.

Результаты. У большинства пациентов реализация полиморфизмов генов наблюдалась в виде повышения концентрации биомаркеров в плазме крови. Выявлена ассоциация полиморфизма гена TNF-α: G308A с повышением концентрации ФНО-α в плазме крови и полиморфизма гена IL-6: 174 С>G с увеличением уровня СРБ. В группе ХСНсФВ полиморфизм гена rs1800629 наблюдали у 55 % пациентов, среди которых повышение ФНО-α наблюдалось у 93 %, а полиморфизм гена rs1800795 – у 82 % пациентов, при этом повышение концентрации СРБ отметили у 21 % больных. В группе ХСНнФВ транзицию G308A в гене TNF-α наблюдали у 53 % исследуемых лиц, повышенное содержание в плазме соответствующего цитокина отметили у 67 % больных; полиморфизм гена IL-6: 174 С>G зарегистрирован у 78 %, при этом лишь у 14 % пациентов с полиморфизмом наблюдали и повышение уровня СРБ. В группе контроля полиморфизм гена TNF-α: G308A зарегистрировали у 30 % пациентов, а повышение уровня свободного ФНО-α на фоне полиморфизма – у 50 % больных; полиморфизм гена IL-6: 174 С>G обнаружен у 78 %, причем повышение уровня СРБ в этой группе не наблюдалось. Это демонстрирует высокую вероятность реализации полиморфизма гена TNF-α G308A у пациентов с ХСН.

Заключение. Маркеры воспаления являются важными предикторами формирования ХСН. Наиболее значимым был полиморфизм генаTNF-α G308A, который наблюдался у более 50 % больных, среди которых повышение уровня ФНО-α в плазме крови отмечено у большинства.

1. Anker SD. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview. Heart. 2004;90(4):464–70. DOI: 10.1136/hrt.2002.007005

2. Salari N, Mansouri K, Hosseinian-Far A, Ghasemi H, Mohammadi M, Jalali R et al. The effect of polymorphisms (174G> C and 572C> G) on the Interleukin-6 gene in coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. Genes and Environment. 2021;43(1):1. DOI: 10.1186/s41021-021-00172-8

3. Eskandari V, Amirzargar AA, Mahmoudi MJ, Rahnemoon Z, Rahmani F, Sadati S et al. Gene expression and levels of IL-6 and TNFα in PBMCs correlate with severity and functional class in patients with chronic heart failure. Irish Journal of Medical Science. 2018;187(2):359–68. DOI: 10.1007/s11845-017-1680-2

4. Осадчук М.А., Солоденкова К.С. Медиаторы воспаления: роль в развитии сосудистых поражений и оценке кардиоваскулярного риска. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2016;9(4):63-72. DOI: 10.17116/kardio20169463-72

5. Hedayat M, Mahmoudi MJ, Taghvaei M, Nematipour E, Farhadi E, Esfahanian N et al. Tumor Necrosis Factor-Alpha and Interleukin-6 Gene Polymorphisms in Iranian Patients with Ischemic Heart Failure. Avicenna Journal of Medical Biotechnology. 2018;10(2):105–9. PMID: 29849987

6. Yuan S, Carter P, Bruzelius M, Vithayathil M, Kar S, Mason AM et al. Effects of tumour necrosis factor on cardiovascular disease and cancer: A two-sample Mendelian randomization study. eBioMedicine. 2020;59:102956. DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102956

7. Rai H, Colleran R, Cassese S, Joner M, Kastrati A, Byrne RA. Association of interleukin 6 -174 G/C polymorphism with coronary artery disease and circulating IL-6 levels: a systematic review and meta-analysis. Inflammation Research. 2021;70(10–12):1075–87. DOI: 10.1007/s00011-021-01505-7

8. Kittel-Schneider S, Kaspar M, Berliner D, Weber H, Deckert J, Ertl G et al. CRP genetic variants are associated with mortality and depressive symptoms in chronic heart failure patients. Brain, Behavior, and Immunity. 2018;71:133–41. DOI: 10.1016/j.bbi.2018.04.002

9. Ebadi N, Arefizadeh R, Nasrollahzadeh Sabet M, Goodarzi N. Identification of Key Genes and Biological Pathways Related to Myocardial Infarction through Integrated Bioinformatics Analysis. Iranian Journal of Medical Sciences. 2023;48(1):35–42. DOI: 10.30476/ijms.2022.92656.2395

10. Naserian S, Abdelgawad ME, Afshar Bakshloo M, Ha G, Arouche N, Cohen JL et al. The TNF/TNFR2 signaling pathway is a key regulatory factor in endothelial progenitor cell immunosuppressive effect. Cell Communication and Signaling. 2020;18(1):94–108. DOI: 10.1186/s12964-020-00564-3

11. Barbosa-Ferreira JM, Fernandes F, Dabarian A, Mady C. Leptin in heart failure. Expert Opinion on Medical Diagnostics. 2013;7(1):113–7. DOI: 10.1517/17530059.2013.735229

12. Poetsch MS, Strano A, Guan K. Role of Leptin in Cardiovascular Diseases. Frontiers in Endocrinology. 2020;11(1):354. DOI: 10.3389/fendo.2020.00354

13. Ройтман А.П., Седова Н.А., Иванова Е.А., Годков М.А. Значение лабораторных показателей липидтранспортной системы и гормонов жировой ткани в оценке течения хронической сердечной недостаточности у больных с метаболическим синдромом. Клиническая лабораторная диагностика. 2022;67(2):85-90. DOI: 10.51620/0869-2084-2022-67-2-85-90

14. Xing W, Lv X, Gao W, Wang J, Yang Z, Wang S et al. Bone mineral density in patients with chronic heart failure: a meta-analysis. Clinical Interventions in Aging. 2018;13(5):343–53. DOI: 10.2147/CIA.S154356

15. Boralkar KA, Kobayashi Y, Amsallem M, Ataam JA, Moneghetti KJ, Cauwenberghs N et al. Value of Neutrophil to Lymphocyte Ratio and Its Trajectory in Patients Hospitalized With Acute Heart Failure and Preserved Ejection Fraction. The American Journal of Cardiology. 2020;125(2):229–35. DOI: 10.1016/j.amjcard.2019.10.020

16. Feng Y, Liu X, Tan H. Causal association of peripheral immune cell counts and atrial fibrillation: A Mendelian randomization study. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2023;9:1042938. DOI: 10.3389/cvm.2022.1042938

17. Du X. Sympatho-adrenergic mechanisms in heart failure: new insights into pathophysiology. Medical Review. 2021;1(1):47–77. DOI: 10.1515/mr-2021-0007

18. De Iuliis V, Dadorante V, Marino A, Griffo I, Pennelli A, Breda V et al. Cytokine expression profile and blood parameter evaluation of patients undergoing cardiac surgery. Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents. 2017;31(4):1109–13. PMID: 29254322

19. Tabaei S, Motallebnezhad M, Tabaee SS. Systematic review and meta-analysis of association of polymorphisms in inflammatory cytokine genes with coronary artery disease. Inflammation Research. 2020;69(10):1001–13. DOI: 10.1007/s00011-020-01385-3