Пути передачи сигнала интерлейкина-6 при сердечной недостаточности с сохраненной и сниженной фракцией выброса левого желудочка

Цель. Идентификация сигнальных путей интерлейкина-6 (ИЛ-6) у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Материал и методы. Разнообразие эффектов ИЛ-6 обусловлено наличием классического и транс-сигнального путей передачи сигнала. В исследование включены 164 пациента с ХСН, госпитализированные в стационар в связи с острой декомпенсацией сердечной недостаточности (ОДСН), из которых у 129 выявили сниженную фракцию выброса (СНнФВ) левого желудочка, у 35 – сохраненную фракцию выброса (СНсФВ). В образцах крови пациентов определяли уровни ИЛ-6, растворимого рецептора ИЛ-6 (рИЛ-6Р), растворимого трансдукторного белка gp130 (sgp130) и высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ).

Результаты. У пациентов с СНсФВ уровни ИЛ-6 (6,15 [2,78; 10,65] пг / мл) и вчСРБ (11,27 [5,84; 24,40] мг / мл) были ниже, чем у пациентов с СНнФВ – 9,20 [4,70; 15,62] пг / мл и 17,23 [8,70; 34,51 мг / мл] соответственно. Уровни рИЛ-6Р, наоборот, оказались выше при СНсФВ (59,06 [40,00; 75,85] нг / мл), чем при СНнФВ (49,15 [38,20; 64,89] нг / мл), Уровни sgp130 статистически значимо не различались. У пациентов с СНнФВ выявлены положительные корреляции между уровнями ИЛ-6 и вчСРБ, ИЛ-6 и рИЛ-6Р, ИЛ-6 и sgp130, в то время как у пациентов с СНсФВ выявлена корреляция только между уровнями ИЛ-6 и вчСРБ, которая оказалась более сильной, чем у пациентов с СНнФВ (r=0,698; p<0,001 и r=0,297; p<0,05 соответственно).

Заключение. Классическая передача сигнала ИЛ-6 и транс-сигнализация выражены в разной степени у пациентов с СНнФВ и с CНсФВ при ОДСН. Полученные результаты дополняют имеющиеся знания о патогенезе воспаления у пациентов с ХСН, что может способствовать разработке новых методов и подходов к лечению заболевания.

1. Терещенко С.Н., Галявич А.С., Ускач Т.М., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беграмбекова Ю.Л. и др. Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):311-74. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-4083

2. Поляков Д.C., Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Артемьева Е.Г. и др. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что изменилось за 20 лет наблюдения? Результаты исследования ЭПОХА–ХСН. Кардиология. 2021;61(4):4-14. DOI: 10.18087/cardio.2021.4.n1628

3. Kittleson MM, Panjrath GS, Amancherla K, Davis LL, Deswal A, Dixon DL et al. 2023 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. Journal of the American College of Cardiology. 2023;81(18):1835–78. DOI: 10.1016/j.jacc.2023.03.393

4. Ахильгова З.М., Куркина М.В., Джиоева З.Р., Пухаева А.А., Автандилов Л.Г. Диагностика и спорные вопросы лечения сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса. CardioСоматика. 2018;9(4):32-7. DOI: 10.26442/22217185.2018.4.000013

5. Ngkelo A, Richart A, Kirk JA, Bonnin P, Vilar J, Lemitre M et al. Mast cells regulate myofilament calcium sensitization and heart function after myocardial infarction. Journal of Experimental Medicine. 2016;213(7):1353–74. DOI: 10.1084/jem.20160081

6. Borlaug BA, Olson TP, Lam CSP, Flood KS, Lerman A, Johnson BD et al. Global Cardiovascular Reserve Dysfunction in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Journal of the American College of Cardiology. 2010;56(11):845–54. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.03.077

7. Гаврюшина С.В., Агеев Ф.Т. Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка: эпидемиология, «портрет» больного, клиника, диагностика. Кардиология. 2018;58(S4):55-64. DOI: 10.18087/cardio.2467

8. Murphy SP, Kakkar R, McCarthy CP, Januzzi JL. Inflammation in Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology. 2020;75(11):1324–40. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.01.014

9. Токмачев Р.Е., Будневский А.В., Кравченко А.Я. Роль воспаления в патогенезе хронической сердечной недостаточности. Терапевтический архив. 2016;88(9):106-10. DOI: 10.17116/terarkh2016889106-110

10. Soehnlein O, Libby P. Targeting inflammation in atherosclerosis — from experimental insights to the clinic. Nature Reviews Drug Discovery. 2021;20(8):589–610. DOI: 10.1038/s41573-021-00198-1

11. Georgakis MK, Malik R, Richardson TG, Howson JMM, Anderson CD, Burgess S et al. Associations of genetically predicted IL-6 signaling with cardiovascular disease risk across population subgroups. BMC Medicine. 2022;20(1):245. DOI: 10.1186/s12916-022-02446-6

12. Matsuda T. The Physiological and Pathophysiological Role of IL-6/STAT3-Mediated Signal Transduction and STAT3 Binding Partners in Therapeutic Applications. Biological and Pharmaceutical Bulletin. 2023;46(3):364–78. DOI: 10.1248/bpb.b22-00887

13. Markousis-Mavrogenis G, Tromp J, Ouwerkerk W, Devalaraja M, Anker SD, Cleland JG et al. The clinical significance of interleukin-6 in heart failure: results from the BIOSTAT-CHF study. European Journal of Heart Failure. 2019;21(8):965–73. DOI: 10.1002/ejhf.1482

14. Коротаева А.А., Самойлова Е.В., Миндзаев Д.Р., Насонова С.Н., Жиров И.В., Терещенко С.Н. Провоспалительные цитокины при хронической сердечной недостаточности: состояние проблемы. Терапевтический архив. 2021;93(11):1389-94. DOI: 10.26442/00403660.2021.11.201170

15. Fontes JA, Rose NR, Čiháková D. The varying faces of IL-6: From cardiac protection to cardiac failure. Cytokine. 2015;74(1):62–8. DOI: 10.1016/j.cyto.2014.12.024

16. Ziegler L, Gajulapuri A, Frumento P, Bonomi A, Wallén H, De Faire U et al. Interleukin 6 trans-signalling and risk of future cardiovascular events. Cardiovascular Research. 2019;115(1):213–21. DOI: 10.1093/cvr/cvy191

17. Baran P, Hansen S, Waetzig GH, Akbarzadeh M, Lamertz L, Huber HJ et al. The balance of interleukin (IL)-6, IL-6·soluble IL-6 receptor (sIL-6R), and IL-6·sIL-6R·sgp130 complexes allows simultaneous classic and trans-signaling. Journal of Biological Chemistry. 2018;293(18):6762–75. DOI: 10.1074/jbc.RA117.001163

18. Peters M, Odenthal M, Schirmacher P, Blessing M, Fattori E, Ciliberto G et al. Soluble IL-6 receptor leads to a paracrine modulation of the IL-6-induced hepatic acute phase response in double transgenic mice. Journal of Immunology. 1997;159(3):1474–81. PMID: 9233646

19. Rose-John S, Waetzig GH, Scheller J, Grötzinger J, Seegert D. The IL-6/sIL-6R complex as a novel target for therapeutic approaches. Expert Opinion on Therapeutic Targets. 2007;11(5):613–24. DOI: 10.1517/14728222.11.5.613

20. George MJ, Jasmin NH, Cummings VT, Richard-Loendt A, Launchbury F, Woollard K et al. Selective Interleukin-6 Trans-Signaling Blockade Is More Effective Than Panantagonism in Reperfused Myocardial Infarction. JACC: Basic to Translational Science. 2021;6(5):431–43. DOI: 10.1016/j.jacbts.2021.01.013

21. Chen B, Zhang S, Wang B, Chen H, Li Y, Cao Q et al. Efficacy and safety of the IL-6 trans-signalling inhibitor olamkicept: a phase 2 randomized, placebo-controlled trial in moderately to severely active Ulcerative Colitis. Journal of Crohn’s and Colitis. 2021;15(Suppl 1):S041–2. DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjab073.040

22. Schulte DM, Waetzig GH, Schuett H, Marx M, Schulte B, Garbers C et al. Case Report: Arterial Wall Inflammation in Atherosclerotic Cardiovascular Disease is Reduced by Olamkicept (sgp-130Fc). Frontiers in Pharmacology. 2022;13:758233. DOI: 10.3389/fphar.2022.758233

23. Rose-John S, Jenkins BJ, Garbers C, Moll JM, Scheller J. Targeting IL-6 trans-signalling: past, present and future prospects. Nature Reviews Immunology. 2023;23(10):666–81. DOI: 10.1038/s41577-023-00856-y