Особенности динамики профибротических маркеров и регресса гипертрофии левого желудочка после ренальной денервации у пациентов с резистентной артериальной гипертензией с осложненным течением коронарного атеросклероза

Цель. Изучить особенности изменений сывороточных концентраций матриксных металлопротеиназ (ММП) и их тканевого ингибитора (ТИМП) при сопоставлении с динамикой артериального давления (АД) и параметрами гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) через полгода после ренальной денервации (РД) у больных резистентной артериальной гипертензией (РАГ) с осложненным течением атеросклероза коронарных артерий.
Материал и методы. У 22 больных РАГ с осложненным атеросклерозом коронарных артерий (реваскуляризацией и / или инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе) исходно и через полгода после РД выполнены суточное мониторирование АД, эхокардиография и определение ММП и ТИМП крови. Группу сравнения составили 48 больных РАГ без анамнеза перенесенной коронарной реваскуляризации или ИМ.
Результаты. Через полгода после РДАД сопоставимо снижалось в обеих группах. В группе осложненного атеросклероза значимой динамики профибротических маркеров, а также параметров ГЛЖ не было. Так, исходно и через полгода уровни изучаемых показателей составили: масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) 233,1±48,1 и 243,0±52,0 г, индекс ММЛЖ 60,6±14,5 и 62,8±10,9 г / м2,7, проММП-1 4,9 [2,1; 7,7] и 3,6 [2,0; 9,4]  нг / мл, ММП-2 290,4 [233,1; 352,5] и 352,2 [277,4; 402,9] нг / мл, ММП-9 220,6 [126,9; 476,7] и 263,5 [82,9; 726,2] нг / мл, ТИМП-1 395,7 [124,7; 591,4] и 424,2 [118,2; 572,0] нг / мл, соответственно. В группе сравнения, напротив, наблюдалось значимое снижение ММЛЖ с 273,6±83,3 г до 254,1±70,4 г, индекса ММЛЖ с 67,1±12,3 до 64,0±14,4 г / м2,7, проММП-1 с 7,2 [3,6; 11,7] до 5,9 [3,5; 10,9] нг / мл, ММП-2 с 328,9 [257,1; 378,1] до 272,8 [230,2; 343,2] нг / мл, ММП-9 с 277,9 [137,0; 524,0] до 85,5 [34,2; 225,9] нг / мл, а также отношения ММП-9 /ТИМП-1 с 0,80 [0,31; 1,30] до 0,24 [0,07; 0,76]. Динамика АД в этой группе была обратно взаимосвязана с ММП-2 через полгода (r=–0,38), а отношение ММП-9 / ТИМП-1 коррелировало с ММЛЖ и индексом ММЛЖ исходно (r=0,39 и r=0,39) и через полгода (r=0,37 и r=0,32). Динамика ТИМП-1 с 543,9 [277,5; 674,1] до 469,8 [289,7; 643,6] нг / мл не была значимой (р=0,060).
Заключение. У пациентов с РАГ и осложненным течением коронарного атеросклероза динамика профибротических биомаркеров и параметров ГЛЖ после РД отсутствует, несмотря на выраженный антигипертензивный эффект, вероятно, ввиду низкой обратимости процессов сердечно-сосудистого ремоделирования либо более сложных механизмов регуляции системы ММП.

1. Bassiouni W, Ali MAM, Schulz R. Multifunctional intracellular matrix metalloproteinases: implications in disease. The FEBS Journal. 2021;288(24):7162–82. DOI: 10.1111/febs.15701

2. Fontana V, Silva PS, Gerlach RF, Tanus-Santos JE. Circulating matrix metalloproteinases and their inhibitors in hypertension. Clinica Chimica Acta. 2012;413(7–8):656–62. DOI: 10.1016/j.cca.2011.12.021

3. Patrichi G, Patrichi A, Satala C-B, Sin AI. Matrix Metalloproteinases and Heart Transplantation—A Pathophysiological and Clinical View. Medicina. 2023;59(7):1295. DOI: 10.3390/medicina59071295

4. Euler G, Locquet F, Kociszewska J, Osygus Y, Heger J, Schreckenberg R et al. Matrix Metalloproteinases Repress Hypertrophic Growth in Cardiac Myocytes. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2021;35(2):353–65. DOI: 10.1007/s10557-020-07138-y

5. Cui N, Hu M, Khalil RA. Biochemical and Biological Attributes of Matrix Metalloproteinases. Progress in Molecular Biology and Translational Science. 2017;147:1–73. DOI: 10.1016/bs.pmbts.2017.02.005

6. Ricard-Blum S. The Collagen Family. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2011;3(1):a004978. DOI: 10.1101/cshperspect.a004978

7. Wang X, Khalil RA. Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease. Advances in Pharmacology. 2018;81:241–330. DOI: 10.1016/bs.apha.2017.08.002

8. Hayashidani S, Tsutsui H, Ikeuchi M, Shiomi T, Matsusaka H, Kubota T et al. Targeted deletion of MMP-2 attenuates early LV rupture and late remodeling after experimental myocardial infarction. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2003;285(3):H1229–35. DOI: 10.1152/ajpheart.00207.2003

9. López B, Ravassa S, González A, Zubillaga E, Bonavila C, Bergés M et al. Myocardial Collagen Cross-Linking Is Associated With Heart Failure Hospitalization in Patients With Hypertensive Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology. 2016;67(3):251–60. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.10.063

10. Gao Y, Bai X, Lu J, Zhang L, Yan X, Huang X et al. Prognostic Value of Multiple Circulating Biomarkers for 2-Year Death in Acute Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2021;8:779282. DOI: 10.3389/fcvm.2021.779282

11. Фальковская А.Ю., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е., Рипп Т.М., Зюбанова И.В., Ситкова Е.С. и др. Система матриксных металлопротеиназ у больных резистентной артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа: связь с состоянием почечного кровотока и функцией почек. Артериальная гипертензия. 2019;25(1):34-45. DOI: 10.18705/1607-419X-2019-25-1-34-45

12. Stakos DA, Tziakas DN, Chalikias GK, Mitrousi K, Tsigalou C, Boudoulas H. Associations Between Collagen Synthesis and Degradation and Aortic Function in Arterial Hypertension. American Journal of Hypertension. 2010;23(5):488–94. DOI: 10.1038/ajh.2010.2

13. Vacek T, Rahman S, Yu S, Neamtu D, Givimani S, Tyagi S. Matrix metalloproteinases in atherosclerosis: role of nitric oxide, hydrogen sulfide, homocysteine, and polymorphisms. Vascular Health and Risk Management. 2015;11:173–83. DOI: 10.2147/VHRM.S68415

14. Lee JS, Basalyga DM, Simionescu A, Isenburg JC, Simionescu DT, Vya vahare NR. Elastin Calcification in the Rat Subdermal Model Is Accompanied by Up-Regulation of Degradative and Osteogenic Cellular Responses. The American Journal of Pathology. 2006;168(2):490–8. DOI: 10.2353/ajpath.2006.050338

15. Hopps E, Caimi G. Matrix metalloproteases as a pharmacological target in cardiovascular diseases. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2015;19(14):2583–9. PMID: 26221886

16. Hansson J, Vasan RS, Ärnlöv J, Ingelsson E, Lind L, Larsson A et al. Biomarkers of Extracellular Matrix Metabolism (MMP-9 and TIMP-1) and Risk of Stroke, Myocardial Infarction, and Cause-Specific Mortality: Cohort Study. PLoS ONE. 2011;6(1):e16185. DOI: 10.1371/journal.pone.0016185

17. Schmieder RE, Mahfoud F, Mancia G, Azizi M, Böhm M, Dimitriadis K et al. European Society of Hypertension position paper on renal denervation 2021. Journal of Hypertension. 2021;39(9):1733–41. DOI: 10.1097/HJH.0000000000002933

18. Ионов М.В., Емельянов И.В., Юдина Ю.С., Панарина С.А., Зверев Д.А., Авдонина Н.Г. и др. Результаты длительного проспективного наблюдения пациентов с резистентной артериальной гипертензией, прошедших процедуру радиочастотной аблации симпатических почечных нервов. Артериальная гипертензия. 2021;27(3):318-32. DOI: 10.18705/1607-419X-2021-27-3-318-332

19. Глыбочко П.В., Светанкова А.А., Родионов А.В., Мальцева А.С., Сулимов В.А., Фомин В.В. Ренальная денервация при резистентной артериальной гипертензии: результаты 5-летнего наблюдения. Терапевтический архив. 2018;90(9):88-91. DOI: 10.26442/terarkh201890988-91

20. Чичкова Т.Ю., Мамчур С.Е., Романова М.П., Хоменко Е.А. Ренальная денервация: новая жизнь технологии. Фундаментальная и клиническая медицина. 2020;5(4):117-25. DOI: 10.23946/2500-0764-2020-5-4-117-125

21. Зюбанова И.В., Мордовин В.Ф., Фальковская А.Ю., Пекарский С.Е. Изменения показателей суточного мониторирования артериального давления под влиянием ренальной денервации в течение 12-месячного наблюдения. Сибирский Медицинский Журнал (г. Томск). 2015;30(3):41-4.

22. Гапон Л.И., Микова Е.В., Криночкин Д.В Савельева Н.Ю., Жержова А.Ю., Александрович Е.Л. Ренальная денервация почечных артерий при резистентной артериальной гипертензии: клинический и органопротективный эффект. Системные гипертензии. 2021;18(3):153-60. DOI: 10.26442/2075082X.2021.3.201090

23. Фальковская А.Ю., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е., Рипп Т.М., Манукян М.А., Личикаки В.А. и др. Ренальная денервация как новая стратегия нефропротекции у больных резистентной артериальной гипертонией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа. Сибирский Медицинский Журнал (г. Томск). 2020;35(1):80-92. DOI: 10.29001/2073-8552-2020-35-1-80-92

24. Dörr O, Liebetrau C, Möllmann H, Mahfoud F, Ewen S, Gaede L et al. Beneficial effects of renal sympathetic denervation on cardiovascular inflammation and remodeling in essential hypertension. Clinical Research in Cardiology. 2015;104(2):175–84. DOI: 10.1007/s00392-014-0773-4

25. Зюбанова И.В., Мордовин В.Ф., Фальковская А.Ю., Пекарский С.Е., Рипп Т.М., Личикаки В.А. и др. Динамика биохимических показателей сосудистого фиброза под влиянием ренальной денервации у больных резистентной артериальной гипертензией. Сибирский Медицинский Журнал (г. Томск). 2016;31(2):18-22.

26. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):149-218. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-3-3786

27. Schulz R. Intracellular Targets of Matrix Metalloproteinase-2 in Cardiac Disease: Rationale and Therapeutic Approaches. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2007;47(1):211–42. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.47.120505.105230

28. Fletcher EK, Wang Y, Flynn LK, Turner SE, Rade JJ, Kimmelstiel CD et al. Deficiency of MMP1a (Matrix Metalloprotease 1a) Collagenase Suppresses Development of Atherosclerosis in Mice: Translational Implications for Human Coronary Artery Disease. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2021;41(5):e265–79. DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.315837

29. Wang H, Wang J, Guo C, Luo W, Kleiman K, Eitzman DT. Renal Denervation Attenuates Progression of Atherosclerosis in Apolipoprotein E–Deficient Mice Independent of Blood Pressure Lowering. Hypertension. 2015;65(4):758–65. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04648

30. Wang Y, Dinh TN, Nield A, Krishna SM, Denton K, Golledge J. Renal Denervation Promotes Atherosclerosis in Hypertensive Apolipoprotein E-Deficient Mice Infused with Angiotensin II. Frontiers in Physiology. 2017;8:215. DOI: 10.3389/fphys.2017.00215

31. Su Y, Li H, Yan Z, Li M, Wei J, Zheng W et al. Renin-angiotensin system activation and imbalance of matrix metalloproteinase-9/tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in cold-induced stroke. Life Sciences. 2019;231:116563. DOI: 10.1016/j.lfs.2019.116563

32. Koike H, Katsuno M. Ultrastructure in Transthyretin Amyloidosis: From Pathophysiology to Therapeutic Insights. Biomedicines. 2019;7(1):11. DOI: 10.3390/biomedicines7010011

33. Lopez B, Gonzalez A, Diez J. Role of matrix metalloproteinases in hypertension-associated cardiac fibrosis: Current Opinion in Nephrology and Hypertension. 2004;13(2):197–204. DOI: 10.1097/00041552-200403000-00008

34. Mordovin V, Falkovskaya A, Pekarskyi S, Semke G, Ripp T, Zyubanova I et al. Relationship between matrix metalloproteinases with cardiac structural and functional impairments in patients with resistant hypertension and type 2 diabetes mellitus. Journal of Hypertension. 2016;34(Suppl 1):e117. DOI: 10.1097/01.hjh.0000500175.00199.a8

35. Odenbach J, Wang X, Cooper S, Chow FL, Oka T, Lopaschuk G et al. MMP-2 Mediates Angiotensin II–Induced Hypertension Under the Transcriptional Control of MMP-7 and TACE. Hypertension. 2011;57(1):123–30. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.159525

36. Matsusaka H, Ide T, Matsushima S, Ikeuchi M, Kubota T, Sunagawa K et al. Targeted Deletion of Matrix Metalloproteinase 2 Ameliorates Myocardial Remodeling in Mice With Chronic Pressure Overload. Hypertension. 2006;47(4):711–7. DOI: 10.1161/01.HYP.0000208840.30778.00

37. Зюбанова И.В., Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е., Рипп Т.М., Фальковская А.Ю., Личикаки В.А. и др. Возможные механизмы отдаленных кардиальных эффектов ренальной денервации. Артериальная гипертензия. 2019;25(4):423-32. DOI: 10.18705/1607-419X-2019-25-4-423-432

38. Рипп Т.М., Пекарский С.Е., Баев А.Е., Рябова Т.Р., Ярославская Е.И., Фальковская А.Ю. и др. Сравнительное исследование кардиопротективных эффектов двух способов ренальной денервации. Российский кардиологический журнал. 2020;25(12):103-10. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-3994