Сердечно-сосудистые осложнения при иммунной противоопухолевой терапии ингибиторами контрольных точек: результаты 3‑месячного наблюдения

Цель. Анализ состояния сердечно-сосудистой системы у онкологических пациентов, получающих иммунную противоопухолевую терапию ингибиторами контрольных точек (ИКТ) иммунного ответа, на основании лабораторных и инструментальных методов обследования по данным 3‑месячного наблюдения.

Материал и методы. В многоцентровое проспективное наблюдательное исследование включены 49 пациентов (25 мужчин и 24 женщины, средний возраст 65,6±8,7 и 64,3±9,6 года соответственно). Всем пациентам выполнен лабораторный скрининг (С-реактивный белок, тропонин I, N-концевой фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида), ЭхоКГ и УЗИ сонных артерий; 27 пациентов обследованы в динамике через 3 мес от начала противоопухолевой терапии. Статистический анализ выполнен с использованием программного обеспечения StatPlus 8.0.3.

Результаты. Частота развития сердечно-сосудистых осложнений составила 16,3 %. Выявлены достоверные изменения ЭхоКГ-параметров: ФВ ЛЖ; (p=0,017), увеличение конечного систолического объе­ма (КСО) ЛЖ (р=0,023) и увеличение индекса производительности ЛЖ (LIMP; р=0,016). Установлена зависимость степени изменения КСО (ΔКСО) от наличия в анамнезе хроничес­кой сердечной недостаточности (р=0,03), а также степени изменения ФВ (ΔФВ) от возраста на момент начала противоопухолевой терапии (р=0,006). Выявлено увеличение степени максимального стеноза в бассейне общей сонной артерии по данным УЗИ (р=0,018).

Заключение. Установлена высокая частота развития впервые возникших сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии ИКТ, а также наличие изменений ряда ЭхоКГ-параметров и данных УЗИ сонных артерий.

1. Кушнарева Е.А., Гаврилюк Н.Д., Шугинова Т.Н., Моисеева О.М. Миокардиты, ассоциированные с иммунной противоопухолевой терапией Checkpoint-ингибиторами. Российский журнал персонализированной медицины. 2022;2(4):35-43. DOI: 10.18705/2782-3806-2022-2-4-35-43

2. Орлова К.В., Федянин М.Ю., Симаненков К.Э., Дергунов А.С., Гольдшмидт П.Р., Сайдуллаева А.Ф. и др. Эффективность 1-й линии терапии пролголимабом у больных метастатической меланомой в реальной клинической практике: промежуточные результаты наблюдательного исследования FORA “FOrteca Real practice Assessment”. Современная Онкология. 2022;24(4):413-25. DOI: 10.26442/18151434.2022.4.202035

3. Robert C, Ribas A, Schachter J, Arance A, Grob J-J, Mortier L et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. The Lancet Oncology. 2019;20(9):1239–51. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30388-2

4. Kudo M. Durvalumab plus tremelimumab in unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Surgery and Nutrition. 2022;11(4):592–6. DOI: 10.21037/hbsn-22-143

5. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, Ascierto PA, Matamala L, Castillo Gutiérrez E et al. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. New England Journal of Medicine. 2022;386(1):24–34. DOI: 10.1056/NEJMoa2109970

6. O’Malley DM, Bariani GM, Cassier PA, Marabelle A, Hansen AR, De Jesus Acosta A et al. Pembrolizumab in Patients With Microsatellite Instability–High Advanced Endometrial Cancer: Results From the KEYNOTE-158 Study. Journal of Clinical Oncology. 2022;40(7):752–61. DOI: 10.1200/JCO.21.01874

7. Forde PM, Spicer J, Lu S, Provencio M, Mitsudomi T, Awad MM et al. Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer. New England Journal of Medicine. 2022;386(21):1973–85. DOI: 10.1056/NEJMoa2202170

8. Кушнарева Е.А., Моисеева О.М. Миокардиты, ассоциированные с терапией ингибиторами контрольных точек: систематический анализ клинических случаев. Российский кардиологический журнал. 2020;25(11):185-91. DOI: 10.15829/1560-4071-2020-3910

9. Inno A, Maurea N, Metro G, Carbone A, Russo A, Gori S. Immune checkpoint inhibitors-associated pericardial disease: a systematic review of case reports. Cancer Immunology, Immunotherapy. 2021;70(10):3041–53. DOI: 10.1007/s00262-021-02938-z

10. Salem J-E, Manouchehri A, Moey M, Lebrun-Vignes B, Bastarache L, Pariente A et al. Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: an observational, retrospective, pharmacovigilance study. The Lancet Oncology. 2018;19(12):1579–89. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30608-9

11. Oren O, Yang EH, Molina JR, Bailey KR, Blumenthal RS, Kopecky SL. Cardiovascular Health and Outcomes in Cancer Patients Receiving Immune Checkpoint Inhibitors. The American Journal of Cardiology. 2020;125(12):1920–6. DOI: 10.1016/j.amjcard.2020.02.016

12. Jain P, Gutierrez Bugarin J, Guha A, Jain C, Patil N, Shen T et al. Cardiovascular adverse events are associated with usage of immune checkpoint inhibitors in real-world clinical data across the United States. ESMO Open. 2021;6(5):100252. DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100252

13. Drobni ZD, Alvi RM, Taron J, Zafar A, Murphy SP, Rambarat PK et al. Association Between Immune Checkpoint Inhibitors With Cardiovascular Events and Atherosclerotic Plaque. Circulation. 2020;142(24):2299– 311. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049981

14. Eggermont AMM, Kicinski M, Blank CU, Mandala M, Long GV, Atkinson V et al. Association Between Immune-Related Adverse Events and Recurrence-Free Survival Among Patients With Stage III Melanoma Randomized to Receive Pembrolizumab or Placebo: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2020;6(4):519–27. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.5570

15. Berner F, Bomze D, Diem S, Ali OH, Fässler M, Ring S et al. Association of Checkpoint Inhibitor–Induced Toxic Effects With Shared Cancer and Tissue Antigens in Non–Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncology. 2019;5(7):1043–7. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.0402

16. Axelrod ML, Meijers WC, Screever EM, Qin J, Carroll MG, Sun X et al. T cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis. Nature. 2022;611(7937):818–26. DOI: 10.1038/s41586-022-05432-3

17. Lucas JA, Menke J, Rabacal WA, Schoen FJ, Sharpe AH, Kelley VR. Programmed Death Ligand 1 Regulates a Critical Checkpoint for Autoimmune Myocarditis and Pneumonitis in MRL Mice. The Journal of Immunology. 2008;181(4):2513–21. DOI: 10.4049/jimmunol.181.4.2513

18. Kushnareva E, Kushnarev V, Artemyeva A, Mitrofanova L, Moiseeva O. Myocardial PD-L1 Expression in Patients With Ischemic and Non-ischemic Heart Failure. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2022;8:759972. DOI: 10.3389/fcvm.2021.759972

19. Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS). European Heart Journal. 2022;43(41):4229–361. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac244

20. Mahmood SS, Fradley MG, Cohen JV, Nohria A, Reynolds KL, Heinzerling LM et al. Myocarditis in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitors. Journal of the American College of Cardiology. 2018;71(16):1755–64. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.02.037

21. Noseda R, Ruinelli L, Van Der Gaag LC, Ceschi A. Pre-Existing Cardiovascular Conditions as Clinical Predictors of Myocarditis Reporting with Immune Checkpoint Inhibitors: A VigiBase Study. Cancers. 2020;12(11):3480. DOI: 10.3390/cancers12113480

22. Solinas C, Saba L, Sganzerla P, Petrelli F. Venous and arterial thromboembolic events with immune checkpoint inhibitors: A systematic review. Thrombosis Research. 2020;196:444–53. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.09.038

23. Васюк Ю.А., Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Шупенина Е.Ю., Баллюзек М.Ф., Баринова И.В. и др. Согласованное мнение Российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии. Российский кардиологический журнал. 2021;26(9):152-233. DOI: 10.15829/1560-4071-2021-4703

24. Waissengein B, Abu Ata B, Merimsky O, Shamai S, Wolf I, Arnold JH et al. The predictive value of high sensitivity troponin measurements in patients treated with immune checkpoint inhibitors. Clinical Research in Cardiology. 2023;112(3):409–18. DOI: 10.1007/s00392-022-02118-8

25. Васюк Ю.А., Несветов В.В., Школьник Е.Л., Фурсов С.А., Школьник Л.Д., Гендлин Г.Е. и др. Возможности современных эхокардиографических технологий в ранней диагностике кардиотоксического действия химиотерапевтических препаратов антрациклинового ряда у онкологических больных. Кардиология. 2017;57(S4):31-7. DOI: 10.18087/cardio.2417

26. Avila MS, Ayub-Ferreira SM, De Barros Wanderley MR, Das Dores Cruz F, Gonçalves Brandão SM, Rigaud VOC et al. Carvedilol for Prevention of Chemotherapy-Related Cardiotoxicity. Journal of the American College of Cardiology. 2018;71(20):2281–90. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.02.049

27. Bosch X, Rovira M, Sitges M, Domènech A, Ortiz-Pérez JT, de Caralt TM et al. Enalapril and Carvedilol for Preventing Chemotherapy-Induced Left Ventricular Systolic Dysfunction in Patients With Malignant Hemopathies. Journal of the American College of Cardiology. 2013;61(23):2355–62. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.02.072

28. Brumberger ZL, Branch ME, Klein MW, Seals A, Shapiro MD, Vasu S. Cardiotoxicity risk factors with immune checkpoint inhibitors. Cardio-Oncology. 2022;8(1):3. DOI: 10.1186/s40959-022-00130-5

29. Chen X, Jiang A, Zhang R, Fu X, Liu N, Shi C et al. Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Cardiotoxicity in Solid Tumors: Real-World Incidence, Risk Factors, and Prognostic Analysis. Frontiers in Cardiovascular Medicine. 2022;9:882167. DOI: 10.3389/fcvm.2022.882167

30. Ayhan SS, Özdemir K, Kayrak M, Bacaksiz A, Vatankulu MA, Eren Ö et al. The evaluation of doxorubicin-induced cardiotoxicity: Comparison of Doppler and tissue Doppler-derived myocardial performance index. Cardiology Journal. 2012;19(4):363–8. DOI: 10.5603/CJ.2012.0066

31. Moslehi JJ, Salem J-E, Sosman JA, Lebrun-Vignes B, Johnson DB. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. The Lancet. 2018;391(10124):933. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30533-6

32. Liu S-Y, Huang W-C, Yeh H-I, Ko C-C, Shieh H-R, Hung C-L et al. Sequential Blockade of PD-1 and PD-L1 Causes Fulminant Cardiotoxicity – From Case Report to Mouse Model Validation. Cancers. 2019;11(4):580. DOI: 10.3390/cancers11040580