Улучшение функции сердца у кроликов с хронической сердечной недостаточностью под действием метилина

Цель исследования. Изучить влияние внутривенной инфузии инновационного препарата метилин, разработанного в ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, обладающего антиишемическими и антиоксидантными свойствами на показатели функции сердца кроликов in vivo, поврежденных длительным введением доксорубицина. Материалы и методы. Животным опытной группы внутривенно вводили доксорубицин (2 мг на 1 кг массы тела 1 раз в неделю) в течение 8 нед, животным контрольной группы - изотонический раствор натрия хлорида. Повреждение миокарда оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА), тропонина I (TnI), фракции MB креатинкиназы (КК-MB) в венозной крови и по изменениям структуры левого желудочка (ЛЖ) сердца при морфологическом исследовании. Влияние метилина на функцию сердца оценивали с помощью эхокардиографии и катетеризациии ЛЖ Милларовским катетером. Результаты. Введение доксорубицина сопровождалось снижением массы тела животных, увеличением содержания маркеров повреждения сарколеммы КК-MB и тропонина, продукта перекисного окисления липидов МДА в венозной крови и нарушениям структуры мышечных волокон и микрососудов ЛЖ. Одновременно снижались показатели сократимости миокарда - увеличивались конечные диастолический и систолический размеры и уменьшались фракции укорочения и выброса по сравнению с исходными значениями. Эти изменения указывали на развитие у животных хронической сердечной недостаточности (ХСН). На этом фоне внутривенная инфузия метилина достоверно увеличивала фракции укорочения и выброса. Положительное действие метилина на показатели сократимости и расслабимости сердца сохранялось в течение 30 мин после прекращения инфузии. Метилин оказывал большее влияние на показатели функции сердца кроликов с ХСН по сравнению с животными контрольной группы, не получавших доксорубицин. Заключение. Полученные результаты указывают на возможность использования метилина для снижения дисфункции ЛЖ при ХСН.

метилин, хроническая сердечная недостаточность, доксорубицин, функция сердца, кролики, metilin, CHF, doxorubicin, cardiac function, rabbits

1. Carvalho C., Santos R. X., Cardoso S. et al. Doxorubicin: the good, the bad and the ugly effect. Curr Med Chem 2009;16:3267-3285. https://doi.org/10.2174/092986709788803312

2. Minotti G., Menna P., Salvatorelli E. et al. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004;56:185-229. https://doi.org/10.1124/pr. 56.2.6.

3. Myers C. E., McGuire W. P., Liss R. H. et al. Adriamycin: the role of lipid peroxidation in cardiac toxicity and tumor response. Science 1977;197:165-167. https://doi.org/10.1126/science. 877547

4. Tokarska-Schlattner M., Wallimann T., Schlattner U. Alterations in myocardial energy metabolism induced by the anti-cancer drug doxorubicin. C. R. Biol 2006;329:657-668. https://doi.org/10.1016/j.crvi. 2005.08.007

5. Wang G. X., Wang Y. X., Zhou X. B. et al. Effects of doxorubicinol on excitation-contraction coupling in guinea pig ventricular myocytes. EurJ Pharmacol 2001;423:99-107. https://doi.org/doi.org/10.1016/S0014-2999 (01) 01096-2

6. Капелько В. И., Вилиамс К., Морган Дж. П. Концентрация Са2+ в миоплазме кардиомиоцитов и сократительная функция сердца на ранней стадии адриамициновой кардиомиопатии. Кардиология 1996;12:57-61.

7. Bertinchant J. P., Polge A., Juan J. M. et al. Evaluation of cardiac troponin I. and T. levels as markers of myocardial damage in doxorubicin-induced cardiomyopathy rats, and their relationship with echocardiographic and histological findings. Clin Chim Acta 2003;329:39-51. https://doi.org/doi.org/10.1016/S0009-8981 (03) 00013-5

8. Koutinos G., Stathopoulos G. P., Dontas I. et al. The effect of doxorubicin and its analogue mitoxantrone on cardiac muscle and on serum lipids: an experimental study. Anticancer Res 2002;22:815-820. PMID: 12014656

9. Wakabayashi I., Groschner K. Vascular actions of anthracycline antibiotics. Curr Med Chem 2003;10:427-436. https://doi.org/10.2174/0929867033368259

10. Vaidyanathan S., Boroujerdi M. Interaction of dexrazoxane with red blood cells and hemoglobin alters pharmacokinetics of doxorubicin. Cancer Chemother Pharmacol 2000;46:93-100. https://doi.org/10.1007/s002800000122

11. Ocal B., Oguz D., Karademir S. et al. Myocardial performance index combining systolic and diastolic myocardial performance in doxorubicin-treated patients and its correlation to conventional echo/Doppler indices. Pediatr Cardiol 2002;23:522-527. PMID: 12211201

12. Swain S., Whaley F. S., Ewer M. S. Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. Cancer 2003;97:2869-2879. https://doi.org/10.1002/cncr. 11407

13. Ichikawa Y., Ghanefar M., Bayeva M. et al. Cardiotoxicity of doxorubicin is mediated through mitochondrial iron accumulation J. Clin Invest 2014;124:617-630. https://doi.org/10.1172/JCI72931

14. Salouege I., Ben A. R., Ben S. D. et al. Means of evaluation and protection from doxorubicin-induced cardiotoxicity and hepatotoxicity in rats. J. Cancer Res Ther 2014;10:274-278. https://doi.org/10.4103/0973-1482.136557

15. Greenlee H., Shaw J., Lau Y-K. et al. Effect of coenzyme Q10 on doxorubicin cytotoxicity in breast cancer cell cultures. Integr Cancer Ther 2012;11: https://doi.org/10.1177/1534735412439749.

16. Dong Q., Chen L., Lu Q. et al. Quercetin attenuates doxorubicin cardiotoxicity by modulating Bmi-1 expression. Br J. Pharmacol 2014;171:4440-4454. https://doi.org/10.1111/bph. 12795

17. Писаренко О. И., Шульженко В. С., Студнева И. М. и соавт. Сигнальные пути структурного аналога апелина-12, участвующие в механизмах защиты сердца от ишемического/реперфузионного повреждения. Пептиды 2015;73:67-76). https://doi.org/10.1016/j. peptides. 2015.09.001

18. Писаренко О. И., Шульженко В. С., Студнева И. М. и др. Структурные аналоги апелина: ингибирование генерации активных форм кислоро да в митохондриях и кардиометаболическая защита при миокардиальном ишемическом/реперфузионном повреждении. Британский журнал фармакологии 2015;172:2933-2945). https://doi.org/10.1111/bph. 13038

19. Лакомкин В. Л., Абрамов А. А., Лукошкова Е. В. и др. Действие апелина-12 и его аналога на гемодинамику и сократительную функцию сердца крыс с изопротереноловым поражением миокарда. Кардиология 2015;55:54-62). https://doi.org/https://dx.doi.org / 10.18565 / cardio. 2015.6.54-62

20. Писаренко О. И., Ланкин В. З., Коновалова Г. Г. и соавт. Апелин-12 и его структурный аналог увеличивают антиоксидантную защиту миокарда при экспериментальной ишемии и реперфузии. Молекулярная и клеточная биохимия 2014;391:241-250.) https://doi.org/10.1007/s11010-014-2008-4

21. Пелогейкина Ю. А., Шульженко В. С., Студнева И. М. и др. Терапевтический потенциал структурных аналогов пептида апелина-12 при интраоперационной защите миокарда. Кардиологический вестник 2015; Х:16-26.

22. Szokodi I., Tavi P., Földes G. et al. Apelin, the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ, regulates cardiac contractility. Circ Res 2002;91:434-440. https://doi.org/doi.org/10.1161/01. RES. 0000033522.37861.69

23. Wang C., Liu N., Luan R. et al. Apelin protects sarcoplasmic reticulum function and cardiac performance by attenuating oxidation of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase and ryanodine receptor. Cardiovasc Res 2013;100:114-124. https://doi.org/10.1093/cvr/cvt160