cardioКардиологияKardiologiia0022-90402412-5660Kardiomag10.18087/cardio.2020.3.n561cardio-561Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИRESEARCH ARTICLESКлиническое значение различных методов оценки миокардиального фиброза при гипертрофической кардиомиопатииClinical significance of different assesment methods of myocardial fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy.https://orcid.org/0000-0003-1905-2575ЗайцевВ. В.ZaitsevV. V.

врач-кардиолог Центра госпитализации и неотложной медицинской помощи ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова"Минздрава России

cardiologist of Almazov National Medical Research Centre

work.zaitsev@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8494-0646ГурщенковА. В.GurshchenkovA. V.

врач сердечно-сосудистый хирург отделения сердечно-сосудистой хирургии, к.м.н., ассистент кафедры хирургических болезней ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова"Минздрава России

cardiovascular surgeon of the department of cardiovascular surgery, PhD, assistant of the department of surgical diseases Almazov National Medical Research Centre

gurshchenkov_av@almazovcentre.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0735-7822МитрофановаЛ. Б.MitrofanovaL. B.

д.м.н., главный научный сотрудник, руководитель НИЛ патоморфологии ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова"Минздрава России

Mitrofanova_LB@almazovcentre.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5226-1104РыжковА. В.RyzhkovA. V.

заведующий отделением МРТ ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова"Минздрава России

head of MRI department of Almazov National Medical Research Centre

ryzhkov_av@almazovcentre.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0141-6986КазаковаЕ. Е.KazakovaE. E.

врач клинической лабораторной диагностики ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова"Минздрава России

doctor of clinical diagnostic laboratory of Almazov National Medical Research Centre

kazakova_ee@almazovcentre.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8883-5544БадаевК. Д.BadaevK. D.

студент 6 курса ФГБОУ ВО "Первый СПБГМУ им. акад. И.П. Павлова" Минздрава России

student of  the Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

badaevk1r@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8199-0813ГордеевМ. Л.GordeevM. L.

д.м.н., профессор, заведующий научно-исследовательским отделом кардиоторакальной хирургии, заведующий кафедрой хирургических болезней ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова"Минздрава России

DSc, professor, head of the Research Department for Cardiothoracic Surgery, head of the department of surgical diseases of  Almazov National Medical Research Centre

gordeev_ml@almazovcentre.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7817-3847МоисееваО. М.MoiseevaO. M.

д.м.н., главный научный сотрудник, руководитель НИО некоронарогенных заболеваний сердца ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова"Минздрава России

DSc, Director of the Institute of Heart and Vessels, Chief Researcher of Non-Coronary Heart Disease Research Department  of Almazov National Medical Research Centre

moiseeva_om@almazovcentre.ruНациональный медицинский исследовательский центр им. В.А. АлмазоваРоссияAlmazov National Medical Research CentreRussian FederationПервый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. ПавловаРоссияPavlov First Saint Petersburg State Medical UniversityRussian Federation2020200120206034450Copyright © Kardiomag, 20202020KardiomagKardiomaghttps://cardio.elpub.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://cardio.elpub.ru/jour/article/view/561

Цель Оценка перспективы клинического применения циркулирующих биомаркеров для характеристики фиброзных изменений в миокарде у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) с обструкцией выносящего тракта левого желудочка (ЛЖ).Материал и методы Исследование проспективное с длительностью наблюдения 12 месяцев. Включено 47 пациентов (29 женщин и 18 мужчин) с обструктивной формой ГКМП, отобранных для септальной редукции. Всем пациентам проводились эхокардиографическое (ЭхоКГ) исследование, магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца, определение сывороточного уровня C-реактивного белка, N-терминального мозгового натрийуретического пропептида, а также релевантных циркулирующих маркеров фиброза (TGF-β1, MMP-2,-9, TIMP-1, галектина-3, sST2, CITP, PICP, PIIINP). Все пациенты обследованы исходно, через 7 дней, 6 и 12 месяцев после хирургического лечения. Проводился морфометрический анализ интраоперационных биоптатов миокарда для оценки степени выраженности фиброзных изменений. Пациенты принимали терапию β-адреноблокаторами (95,7%), ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента/антагонистами рецепторов ангиотензина (34%), петлевыми диуретиками (68,1%), антагонистами альдостерона (34%), статинами (66%).Результаты Женщины с ГКМП были старше и чаще имели дополнительные факторы риска (артериальную гипертензию). Мужчины характеризовались более высоким риском внезапной сердечной смерти. При гистологическом исследовании интраоперационных биоптатов миокарда площадь фиброзных изменений составила 13,9±6,9%. По данным МРТ сердца площадь отсроченного контрастирования в среднем составила 8,7±3,3% от массы миокарда ЛЖ. Не установлено ассоциаций традиционных сердечно-сосудистых факторов риска с выраженностью фиброзных изменений в миокарде и уровнем циркулирующих маркеров фиброза. Возможно, это связано с модифицирующим действием лекарственной терапии, которую получали больные ГКМП. По данным ЭхоКГ максимальный градиент давления в выносящем тракте ЛЖ до хирургического лечения составил 88 (55; 192) мм рт.ст., толщина межжелудочковой перегородки 22 (16; 32) мм. После проведенной миоэктомии у всех пациентов отмечено значительное снижение градиента в выходном тракте ЛЖ (p=0,0002). Вместе с тем размер левого предсердия, имевший тенденцию к снижению в раннем послеоперационном периоде, возвращался к исходным значениям к 6-му месяцу наблюдения.Заключение Подтверждено повышение циркулирующих релевантных маркеров фиброза у больных с обструктивной формой ГКМП. В то же время, не выявлено корреляционной связи между уровнем циркулирующих биомаркеров и выраженностью фиброза по данным гистологического исследования и МРТ сердца, что, возможно связано с модифицирующим влиянием медикаментозной терапии и ограниченности выборки.

Objective To evaluate prospects for clinical use of circulating biomarkers for characterizing fibrotic changes in the myocardium of patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCMP) with left ventricular (LV) outflow tract obstruction.Materials and Methods This was a prospective study with a 12-month follow-up period. The study included 47 patients (29 females and 18 males) with obstructive HCMP who were selected for septal reduction. Echocardiography (EchoCG), cardiac magnetic resonance imaging (MRI) and measurements of serum C-reactive protein, N-terminal pro-brain natriuretic peptide, and relevant circulating markers of fibrosis (TGF-β1, MMP-2,-9, TIMP-1, galectin-3, sST2, CITP, PICP, and PIIINP) were performed for all patients. All patients were evaluated at baseline and at 7 days, 6 and 12 months following surgical treatment. Morphometrical analysis of intraoperative biopsy samples was performed for evaluation of the degree of fibrotic changes. Patients received beta-blockers (95.7%), angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers (34%), loop diuretics (68.1%), aldosterone antagonists (34%), and statins (66%).Results Women with HCMP were older and more frequently had additional risk factors (arterial hypertension). Men had a higher risk of sudden cardiac death. Histological study of intraoperative myocardial biopsy samples showed that the area of fibrotic changes was 13.9±6.9%. According to cardiac MRI mean area of delayed contrast enhancement was 8.7±3.3% of LV myocardial mass. No association was established between traditional cardiovascular risk factors and severity of myocardial fibrotic changes or levels of circulating fibrosis markers. Perhaps that was due to the modifying effect of the drug therapy received by HCMP patients. According to EchoCG maximum pressure gradient in the LV outflow tract before the surgical treatment was 88 (55; 192) mm Hg, and interventricular septal thickness was 22 (16; 32) mm. A considerable decrease (p=0.0002) in the LV outflow tract gradient was observed after myectomy in all patients. At the same time, the left ventricular dimension, which tended to decrease in the early postoperative period, returned to baseline values by the 6th month of follow-up.Conclusion The study confirmed the increase in relevant circulating markers of fibrosis in patients with obstructive HCMP. At the same time, no correlation was observed between levels of circulating biomarkers and severity of fibrosis according to data of histology and cardiac MRI, which was probably due to the modifying effect of drug therapy and limited sampling.

Гипертрофическая кардиомиопатиявнезапная сердечная смертьбиомаркерыфиброз.Hypertrophic cardiomyopathysudden cardiac deathbiomarkersfibrosisКонфликт интересов не заявляется. Исследование выполнялось в рамках государственного задания Министерства здравоохранения рег. № НИОКТР 117121400136 «Метаболомные и транскриптомные маркеры развития фиброза».Research has been completed in terms of the state assignment of the Ministry of Health, reg.№ НИОКТР 117121400136 “Metabolomic and transcriptomic markers of fibrosis progression”ReferencesKim JB, Porreca GJ, Song L, Greenway SC, Gorham JM, Church GM et al. Polony Multiplex Analysis of Gene Expression (PMAGE) in Mouse Hypertrophic Cardiomyopathy. Science. 2007;316(5830):1481–4. DOI: 10.1126/science.1137325Kim JB, Porreca GJ, Song L, Greenway SC, Gorham JM, Church GM et al. Polony Multiplex Analysis of Gene Expression (PMAGE) in Mouse Hypertrophic Cardiomyopathy. Science. 2007;316(5830):1481–4. DOI: 10.1126/science.1137325Hundley WG, Bluemke DA, Finn JP, Flamm SD, Fogel MA, Friedrich MG et al. ACCF/ACR/AHA/NASCI/SCMR 2010 Expert Consensus Document on Cardiovascular Magnetic Resonance: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents. Circulation. 2010;121(22):2462–508. DOI: 10.1161/CIR.0b013e3181d44a8fHundley WG, Bluemke DA, Finn JP, Flamm SD, Fogel MA, Friedrich MG et al. ACCF/ACR/AHA/NASCI/SCMR 2010 Expert Consensus Document on Cardiovascular Magnetic Resonance: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents. Circulation. 2010;121(22):2462–508. DOI: 10.1161/CIR.0b013e3181d44a8fGeske JB, Ong KC, Siontis KC, Hebl VB, Ackerman MJ, Hodge DO et al. Women with hypertrophic cardiomyopathy have worse survival. European Heart Journal. 2017;38(46):3434–40. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx527Geske JB, Ong KC, Siontis KC, Hebl VB, Ackerman MJ, Hodge DO et al. Women with hypertrophic cardiomyopathy have worse survival. European Heart Journal. 2017;38(46):3434–40. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx527Meghji Z, Nguyen A, Fatima B, Geske JB, Nishimura RA, Ommen SR et al. Survival Differences in Women and Men After Septal Myectomy for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. JAMA Cardiology. 2019;4(3):237. DOI: 10.1001/jamacardio.2019.0084Meghji Z, Nguyen A, Fatima B, Geske JB, Nishimura RA, Ommen SR et al. Survival Differences in Women and Men After Septal Myectomy for Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. JAMA Cardiology. 2019;4(3):237. DOI: 10.1001/jamacardio.2019.0084Nijenkamp LLAM, Bollen IAE, van Velzen HG, Regan JA, van Slegten­horst M, Niessen HWM et al. Sex Differences at the Time of Myecto­my in Hy­per­trophic Cardiomyopathy. Circulation: Heart Failure. 2018;11(6):e004133. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004133Nijenkamp LLAM, Bollen IAE, van Velzen HG, Regan JA, van Slegten­horst M, Niessen HWM et al. Sex Differences at the Time of Myecto­my in Hy­per­trophic Cardiomyopathy. Circulation: Heart Failure. 2018;11(6):e004133. DOI: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004133Frangogiannis NG. Cardiac fibrosis: Cell biological mechanisms, molecular pathways and therapeutic opportunities. Molecular Aspects of Medicine. 2019; 65:70–99. DOI: 10.1016/j.mam.2018.07.001Frangogiannis NG. Cardiac fibrosis: Cell biological mechanisms, molecular pathways and therapeutic opportunities. Molecular Aspects of Medicine. 2019; 65:70–99. DOI: 10.1016/j.mam.2018.07.001Münch J, Avanesov M, Bannas P, Säring D, Krämer E, Mearini G et al. Serum Matrix Metalloproteinases as Quantitative Biomarkers for Myocardial Fibrosis and Sudden Cardiac Death Risk Stratification in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Journal of Cardiac Failure. 2016;22(10):845–50. DOI: 10.1016/j.cardfail.2016.03.010Münch J, Avanesov M, Bannas P, Säring D, Krämer E, Mearini G et al. Serum Matrix Metalloproteinases as Quantitative Biomarkers for Myocardial Fibrosis and Sudden Cardiac Death Risk Stratification in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Journal of Cardiac Failure. 2016;22(10):845–50. DOI: 10.1016/j.cardfail.2016.03.010Ayça B, Sahin I, Kucuk SH, Akin F, Kafadar D, Avşar M et al. Increased Transforming Growth Factor-β Levels Associated with Cardiac Adverse Events in Hypertrophic Cardiomyopathy: High TGF-β worsens prognosis in HCM. Clinical Cardiology. 2015;38(6):371–7. DOI: 10.1002/clc.22404Ayça B, Sahin I, Kucuk SH, Akin F, Kafadar D, Avşar M et al. Increased Transforming Growth Factor-β Levels Associated with Cardiac Adverse Events in Hypertrophic Cardiomyopathy: High TGF-β worsens prognosis in HCM. Clinical Cardiology. 2015;38(6):371–7. DOI: 10.1002/clc.22404Gehlken C, Suthahar N, Meijers WC, de Boer RA. Galectin-3 in Heart Failure: An Update of the Last 3 Years. Heart Failure Clinics. 2018;14(1):75–92. DOI: 10.1016/j.hfc.2017.08.009Gehlken C, Suthahar N, Meijers WC, de Boer RA. Galectin-3 in Heart Failure: An Update of the Last 3 Years. Heart Failure Clinics. 2018;14(1):75–92. DOI: 10.1016/j.hfc.2017.08.009Thomas MR, Lip GYH. Novel Risk Markers and Risk Assessments for Cardiovascular Disease. Circulation Research. 2017;120(1): 133–49. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309955Thomas MR, Lip GYH. Novel Risk Markers and Risk Assessments for Cardiovascular Disease. Circulation Research. 2017;120(1): 133–49. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309955Marian AJ, Braunwald E. Hypertrophic Cardiomyopathy: Genetics, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Therapy. Circulation Research. 2017;121(7):749–70. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311059Marian AJ, Braunwald E. Hypertrophic Cardiomyopathy: Genetics, Pathogenesis, Clinical Manifestations, Diagnosis, and Therapy. Circulation Research. 2017;121(7):749–70. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.311059Chan RH, Maron BJ, Olivotto I, Pencina MJ, Assenza GE, Haas T et al. Prognostic Value of Quantitative Contrast-Enhanced Cardiovascular Magnetic Resonance for the Evaluation of Sudden Death Risk in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2014;130(6):484–95. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.007094Chan RH, Maron BJ, Olivotto I, Pencina MJ, Assenza GE, Haas T et al. Prognostic Value of Quantitative Contrast-Enhanced Cardiovascular Magnetic Resonance for the Evaluation of Sudden Death Risk in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy. Circulation. 2014;130(6):484–95. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.007094Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A, Blom N, Borggrefe M, Camm J et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). European Heart Journal. 2015;36(41):2793–867. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv316Priori SG, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A, Blom N, Borggrefe M, Camm J et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). European Heart Journal. 2015;36(41):2793–867. DOI: 10.1093/eurheartj/ehv316

The authors declare that there are no conflicts of interest present.