cardioКардиологияKardiologiia0022-90402412-5660Kardiomag10.18087/cardio.2022.7.n2137cardio-2137Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИRESEARCH ARTICLESМономерная форма С-реактивного белка в оценке резидуального воспалительного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с субклиническим атеросклерозом сонных артерийMonomeric form of C-reactive protein in the assessment of the residual inflammatory cardiovascular risk in patients with subclinical carotid atherosclerosishttps://orcid.org/0000-0001-5241-3091МельниковИ. С.MelnikovI. S.

научный сотрудник лаборатории клеточного гемостаза

Researcher of the laboratory of cellular hemostasis

ivsgm@mail.ruКозловС. Г.KozlovS. G.

Д.м.н., старший научный сотрудник лаборатории проблем атеросклероза 

Ph.D., seniour researcher of the laboratory of the problems of atherosclerosis 

bestofall@inbox.ruПогореловаО. А.PogorelovaO. A.

К.м.н., старший научный сотрудник отделения ультразвуковой диагностики 

Ph.D., seniour researcher of the department for ultrasonographic diagnostics 

pogorelova.olya@gmail.comТрипотеньМ. И.TripotenM. I.

К.м.н., младший научный сотрудник отделения ультразвуковой диагностики 

Ph.D., junior researcher of the department for ultrasonographic diagnostics 

tmi-doc@yandex.ruСабуроваО. С.SaburovaO. S.

К.биол.н., ведущий научный сотрудник лаборатории клеточного гемостаза 

Ph.D., leading researcher of the laboratory of cellular hemostasis 

saburovaos@mail.ruХамчиеваЛ. Ш.KhamchievaL. Sh.

К.м.н., научный сотрудник отделения ультразвуковой диагностики 

Ph.D., researcher of the department for ultrasonographic diagnostics 

hamchievaleila@gmail.comАвтаеваЮ. Н.AvtaevaYu. N.

К.м.н., младший научный сотрудник лаборатории клеточного гемостаза 

Ph.D., junior researcher of the laboratory of cellular hemostasis 

julia_94fs@mail.ruЗвереваМ. Д.ZverevaM. D.

лаборант-исследователь лаборатории клеточного гемостаза 

Research assistant of the laboratory of cellular hemostasis 

zverevamd23@gmail.comПрокофьеваЛ. В.ProkofievaL. V.

младший научный сотрудник лаборатории стволовых клеток человека 

Junior researcher of the laboratory of stem cells  

prokofieva_l@mail.ruКузнецоваТ. В.KuznetsovaT. V.

К.м.н., старший научный сотрудник лаборатории нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистых заболеваний 

Ph.D., senior researcher of the laboratory of neurohumoral regulation of cardiovascular diseases 

gania1@yandex.ruГусеваО. А.GusevaO. A.

к.м.н., младший научный сотрудник лаборатории клеточного гемостаза 

Ph.D., junior researcher of the laboratory of cellular hemostasis 

gusoa@mail.ruБалахоноваТ. В.BalakhonovaT. V.

Руководитель группы сосудистых исследований, д.м.н., проф., главный научный сотрудник отделения ультразвуковой диагностики 

Ph.D., the head of the group for vascular diagnostics of the department for ultrasonographic diagnostics 

tvbdoc@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3878-2573ГаббасовЗ. А.GabbasovZ. A.

д.биол.н., главный научный сотрудник лаборатории клеточного гемостаза

Ph.D., the head of the laboratory of cellular hemostasis 

zufargabbasov@yandex.ruФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, Москва; ФГБУ "Государственный научный центр Российской Федерации - Институт медико-биологических проблем РАН", МоскваРоссияChazov National Medical Research Centre of Cardiology, Moscow; State Research Center of the Russian Federation, Institute for Biomedical Problems, MoscowRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, МоскваРоссияChazov National Medical Research Centre of Cardiology, MoscowRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. акад. Е.И. Чазова» Минздрава России, Москва; ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияChazov National Medical Research Centre of Cardiology, Moscow; Sechenov First Moscow State Medical University, MoscowRussian Federation2022310720226272430Copyright © Kardiomag, 20222022KardiomagKardiomaghttps://cardio.elpub.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://cardio.elpub.ru/jour/article/view/2137

Цель    Изучение связи уровня мономерной формы С-реактивного белка (мСРБ) в плазме крови с прогрессированием бессимптомного атеросклероза сонных артерий у пациентов с умеренным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) по шкале SCORE.

Материал и методы  В исследование вошли 80 мужчин и женщин в возрасте 53,1±5,8 года, относящихся к категории умеренного риска развития ССЗ по шкале SCORE с уровнем холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛНП) 2,7–4,8 ммоль / л и бессимптомным гемодинамически незначимым (сужение <50 % просвета сосуда) атеросклерозом сонных артерий по данным ультразвукового исследования. Всем пациентам назначалась терапия аторвастатином для достижения уровня ХС ЛНП <2,6 ммоль / л. По завершении семилетнего срока наблюдения было выполнено ультразвуковое исследование сонных артерий и измерен уровень высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) и мСРБ.

Результаты   Уровень ХС ЛНП <2,6 ммоль / л был достигнут у всех пациентов. Прогрессирование атеросклероза, определяемое по увеличению числа атеросклеротических бляшек (АСБ) сонных артерий, наблюдалось у 45 (56 %) пациентов. Уровень мСРБ по итогам наблюдения в течение 7 лет был выше в группе пациентов с прогрессированием атеросклероза сонных артерий, тогда как уровень вч-СРБ не различался у пациентов обеих групп. Установлена связь повышенного уровня мСРБ с динамикой показателей «атеросклеротической нагруженности»: числом АСБ, суммарной высотой АСБ, толщиной интимы–медии (ТИМ). У пациентов с уровнем мСРБ, медиана которого составила 5,2 [3,3; 7,1] мкг / л и выше, прирост среднего числа АСБ и суммарной высоты АСБ был существенно выше, чем у пациентов с уровнем мСРБ ниже медианы (в 3,9 и 2,7 раза соответственно), а отношение шансов прогрессирования бессимптомного атеросклероза сонных артерий составило 5,5 (95 % доверительный интервал – ДИ 2,1–14,6; p=0,001). ROC-анализ показал, что в прогнозировании прогрессирования бессимптомного атеросклероза сонных артерий уровень вч-СРБ не имел прогностической ценности (p=0,16), в то время как для мСРБ площадь характеристической кривой (AUC) составила 0,75±0,056 (95 % ДИ 0,64–0,86; p=0,001).

Заключение     Уровень мСРБ в плазме крови был статистически значимо выше у пациентов с увеличением числа АСБ по итогам семилетнего наблюдения, чем у пациентов без увеличения их числа. Повышенный уровень мСРБ может свидетельствовать о повышенном воспалительном риске развития ССЗ.

Aim      To study the relationship between monomeric C-reactive protein (mCRP) and the progression of asymptomatic carotid atherosclerosis in patients with a moderate risk for cardiovascular diseases (CVD) as assessed with the SCORE model.

Material and methods  The study included 80 men and women aged 53.1±5.8 years assigned to the category of a moderate risk for CVDs by the SCORE model with a low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) level of 2.7–4.8 mmol/l and asymptomatic, hemodynamically insignificant (<50% luminal narrowing) carotid atherosclerosis according to ultrasonic data. All patients were prescribed atorvastatin to achieve a LDL-C level <2.6 mmol/l. After 7 years of follow-up, ultrasonic examination of carotid arteries was performed, and concentrations of high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) and mCRP were measured.

Results A concentration of LDL-C <2.6 mmol/l was achieved in all patients. The progression of atherosclerosis as determined by an increased number of atherosclerotic plaques (ASPs), was observed in 45 (56 %) patients. At 7 months of follow-up, concentrations of cCRP were higher in the group of patients with progressive carotid atherosclerosis, while the levels of hsCRP did not differ between the groups. Increased mCRP concentrations were associated with changes in variables of the “atherosclerotic load”, including the number of ASPs, total ASP height, and the intima-media thickness (IMT). In patients with a median mCRP concentration of 5.2 [3.3; 7.1] µg/l and more, the increases in mean ACP number and total ASP height were considerably higher than in patients with mCRP concentrations lower than the median (3.9 and 2.7 times, respectively), whereas the odds ratio for the progression of asymptomatic carotid atherosclerosis was 5.5 (95 % confidence interval, CI: 2.1–14.6; p=0.001). ROC analysis showed that the concentration of hsCRP had no predictive value for prognosis of asymptomatic carotid atherosclerosis (p=0.16), while the area under the ROC curve (AUC) for mCRP was 0.75±0.056 (95 % CI: 0.64–0.86; p=0.001).

Conclusion      According to the results of 7-year follow-up, the plasma concentration of mCRP was significantly higher in patients with an increased number of ASPs than in patients without this increase. An increased level of mCRP may indicate a higher inflammatory risk of CVD.

Мономерная форма С-реактивного белкамСРБвч-СРБрезидуальный воспалительный рискатеросклероз сонных артерийMonomeric C-reactive proteinmCRPhsCRPresidual inflammatory riskcarotid atherosclerosisИсследование выполнено при поддержке гранта РНФ № 22‑25‑00054. Конфликт интересов не заявлен.The study was supported by the Russian Science Foundation grant #22‑25‑00054. No conflict of interest is reported.ReferencesDimmitt SB, Stampfer HG, Martin JH, Warren JB. Clinical benefits of evolocumab appear less than hoped. The Lancet. 2018;391(10124):933–4. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30530-0Dimmitt SB, Stampfer HG, Martin JH, Warren JB. Clinical benefits of evolocumab appear less than hoped. The Lancet. 2018;391(10124):933–4. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)30530-0Ridker PM. Anticytokine Agents: Targeting Interleukin Signaling Pathways for the Treatment of Atherothrombosis. Circulation Research. 2019;124(3):437–50. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313129Ridker PM. Anticytokine Agents: Targeting Interleukin Signaling Pathways for the Treatment of Atherothrombosis. Circulation Research. 2019;124(3):437–50. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.118.313129Берштейн Л.Л. Новые возможности снижения резидуального риска при ишемической болезни сердца. Кардиология. 2020;60(11):110-6. DOI: 10.18087/cardio.2020.11.n1370Bershtein LL. New Possibilities to Reduce the Residual Risk in Patients with Ischemic Heart Disease. Kardiologiia. 2020;60(11):110–6. DOI: 10.18087/cardio.2020.11.n1370Braig D, Nero TL, Koch H-G, Kaiser B, Wang X, Thiele JR et al. Transitional changes in the CRP structure lead to the exposure of proinflammatory binding sites. Nature Communications. 2017;8(1):14188. DOI: 10.1038/ncomms14188Braig D, Nero TL, Koch H-G, Kaiser B, Wang X, Thiele JR et al. Transitional changes in the CRP structure lead to the exposure of proinflammatory binding sites. Nature Communications. 2017;8(1):14188. DOI: 10.1038/ncomms14188Eisenhardt SU, Habersberger J, Murphy A, Chen Y-C, Woollard KJ, Bassler N et al. Dissociation of Pentameric to Monomeric C-Reactive Protein on Activated Platelets Localizes Inflammation to Atherosclerotic Plaques. Circulation Research. 2009;105(2):128–37. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.108.190611Eisenhardt SU, Habersberger J, Murphy A, Chen Y-C, Woollard KJ, Bassler N et al. Dissociation of Pentameric to Monomeric C-Reactive Protein on Activated Platelets Localizes Inflammation to Atherosclerotic Plaques. Circulation Research. 2009;105(2):128–37. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.108.190611Krupinski J, Turu MM, Martinez-Gonzalez J, Carvajal A, Juan-Babot JO, Iborra E et al. Endogenous Expression of C-Reactive Protein Is Increased in Active (Ulcerated Noncomplicated) Human Carotid Artery Plaques. Stroke. 2006;37(5):1200–4. DOI: 10.1161/01.STR.0000217386.37107.beKrupinski J, Turu MM, Martinez-Gonzalez J, Carvajal A, JuanBabot JO, Iborra E et al. Endogenous Expression of C-Reactive Protein Is Increased in Active (Ulcerated Noncomplicated) Human Carotid Artery Plaques. Stroke. 2006;37(5):1200–4. DOI: 10.1161/01.STR.0000217386.37107.beMcFadyen JD, Kiefer J, Braig D, Loseff-Silver J, Potempa LA, Eisenhardt SU et al. Dissociation of C-Reactive Protein Localizes and Amplifies Inflammation: Evidence for a Direct Biological Role of C-Reactive Protein and Its Conformational Changes. Frontiers in Immunology. 2018;9:1351. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01351McFadyen JD, Kiefer J, Braig D, Loseff-Silver J, Potempa LA, Eisenhardt SU et al. Dissociation of C-Reactive Protein Localizes and Amplifies Inflammation: Evidence for a Direct Biological Role of C-Reactive Protein and Its Conformational Changes. Frontiers in Immunology. 2018;9:1351. DOI: 10.3389/fimmu.2018.01351Hashimoto H, Kitagawa K, Hougaku H, Shimizu Y, Sakaguchi M, Nagai Y et al. C-Reactive Protein Is an Independent Predictor of the Rate of Increase in Early Carotid Atherosclerosis. Circulation. 2001;104(1):63–7. DOI: 10.1161/hc2601.091705Hashimoto H, Kitagawa K, Hougaku H, Shimizu Y, Sakaguchi M, Nagai Y et al. C-Reactive Protein Is an Independent Predictor of the Rate of Increase in Early Carotid Atherosclerosis. Circulation. 2001;104(1):63–7. DOI: 10.1161/hc2601.091705Touboul P-J, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein N et al. Mannheim Carotid Intima-Media Thickness and Plaque Consensus (2004 - 2006 - 2011). An update on behalf of the advisory board of the 3rd, 4th and 5th watching the risk symposia, at the 13th, 15th and 20th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, Brussels, Belgium, 2006, and Hamburg, Germany, 2011. Cerebrovascular Diseases. 2012;34(4):290–6. DOI: 10.1159/000343145Touboul P-J, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein N et al. Mannheim Carotid Intima-Media Thickness and Plaque Consensus (2004 - 2006 - 2011). An update on behalf of the advisory board of the 3rd, 4th and 5th watching the risk symposia, at the 13th, 15th and 20th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, Brussels, Belgium, 2006, and Hamburg, Germany, 2011. Cerebrovascular Diseases. 2012;34(4):290–6. DOI: 10.1159/000343145Зверева М.Д., Сабурова О.С., Мельников И.С., Козлов С.Г., Габбасов З.А. Современные возможности определения и применения в клинике мономера С-реактивного белка. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2020;9(2):45-52. DOI: 10.17802/2306-1278-2020-9-2-45-52Zvereva M.D., Saburova O.S., Melnikov I.S., Kozlov S.G., Gabbasov Z.A. Monomeric C-reactive protein in coronary artery disease. Complex Issues of Cardiovascular Diseases. 2020;9(2):45–52. DOI: 10.17802/2306-1278-2020-9-2-45-52Ершова А.И., Балахонова Т.В., Иванова А.А., Мешков А.Н., Бойцов С.А., Драпкина О.М. Проблема стратификации сердечно-сосудистого риска в зависимости от выраженности атеросклероза сонных и бедренных артерий. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(2):75-81. DOI: 10.15829/1728-8800-2020-2441Ershova A.I., Balakhonova T.V., Ivanova A.A., Meshkov A.N., Boytsov S.A., Drapkina O.M. The problem of cardiovascular risk stratification depending on the severity of carotid and femoral artery atherosclerosis. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(2):75–81. DOI: 10.15829/1728-8800-2020-2441Аронов Д.М., Арабидзе Г.Г., Ахмеджанов Н.М., Балахонова Т.В., Бойцов С.А., Бубнова М.Г. и др. Диагностика и Коррекция Нарушений Липидного Обмена с Целью Профилактики и Лечения Атеросклероза. Российские Рекомендации (V пересмотр). Атеросклероз. 2012;8(2):61-94Aronov D.M., Arabidze G.G., Akhmedzhanov N.M., Balakhonova T.V., Boytsov S.A., Bubnova M.G. et al. Diagnostics and correction of lipid metabolism disorders in order to prevent and treat atherosclerosis. Russian guidelines (V revision). Atherosclerosis. 2012;8(2):61–94.Wang J, Tang B, Liu X, Wu X, Wang H, Xu D et al. Increased monomeric CRP levels in acute myocardial infarction: A possible new and specific biomarker for diagnosis and severity assessment of disease. Atherosclerosis. 2015;239(2):343–9. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.01.024Wang J, Tang B, Liu X, Wu X, Wang H, Xu D et al. Increased monomeric CRP levels in acute myocardial infarction: A possible new and specific biomarker for diagnosis and severity assessment of disease. Atherosclerosis. 2015;239(2):343–9. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.01.024Zhang L, Li H-Y, Li W, Shen Z-Y, Wang Y-D, Ji S-R et al. An ELISA Assay for Quantifying Monomeric C-Reactive Protein in Plasma. Frontiers in Immunology. 2018;9:511. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00511Zhang L, Li H-Y, Li W, Shen Z-Y, Wang Y-D, Ji S-R et al. An ELISA Assay for Quantifying Monomeric C-Reactive Protein in Plasma. Frontiers in Immunology. 2018;9:511. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00511Williams RD, Moran JA, Fryer AA, Littlejohn JR, Williams HM, Greenhough TJ et al. Monomeric C-Reactive Protein in Serum With Markedly Elevated CRP Levels Shares Common Calcium-Dependent Ligand Binding Properties With an in vitro Dissociated Form of C-Reactive Protein. Frontiers in Immunology. 2020;11:115. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00115Williams RD, Moran JA, Fryer AA, Littlejohn JR, Williams HM, Greenhough TJ et al. Monomeric C-Reactive Protein in Serum With Markedly Elevated CRP Levels Shares Common Calcium-Dependent Ligand Binding Properties With an in vitro Dissociated Form of C-Reactive Protein. Frontiers in Immunology. 2020;11:115. DOI: 10.3389/fimmu.2020.00115Eltoft A, Arntzen KA, Hansen J-B, Wilsgaard T, Mathiesen EB, Johnsen SH. C-reactive protein in atherosclerosis – A risk marker but not a causal factor? A 13-year population-based longitudinal study: The Tromsø study. Atherosclerosis. 2017;263:293–300. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.07.001Eltoft A, Arntzen KA, Hansen J-B, Wilsgaard T, Mathiesen EB, Johnsen SH. C-reactive protein in atherosclerosis – A risk marker but not a causal factor? A 13-year population-based longitudinal study: The Tromsø study. Atherosclerosis. 2017;263:293–300. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.07.001Lorenz MW, Karbstein P, Markus HS, Sitzer M. High-Sensitivity CReactive Protein Is Not Associated With Carotid Intima-Media Progression: The Carotid Atherosclerosis Progression Study. Stroke. 2007;38(6):1774–9. DOI: 10.1161/STROKEAHA.106.476135Lorenz MW, Karbstein P, Markus HS, Sitzer M. High-Sensitivity CReactive Protein Is Not Associated With Carotid Intima-Media Progression: The Carotid Atherosclerosis Progression Study. Stroke. 2007;38(6):1774–9. DOI: 10.1161/STROKEAHA.106.476135

The authors declare that there are no conflicts of interest present.